美國時間15日，默沙東(MSD)在美國心臟協會年會(AHA)上公布，其口服PCSK9抑制劑─MK-0616的首項人體試驗結果，結果顯示，MK-0616治療高膽固醇患者的耐受性良好，劑量可高達300 mg，沒有死亡或嚴重副作用，可讓患者血中PCSK9的濃度降低90%以上，此外，MK-0616與他汀類藥物併用治療14天可降低患者低密度脂蛋白(LDL，俗稱壞膽固醇)達65%。
 
此次發表了2項研究，第一項研究採取交叉試驗設計(crossover trial)，納入60名年齡介於18~50歲的健康男性受試者，隨機讓51名受試者口服單次、劑量10~300 mg的MK-0616，一段時間後，部分接受MK-0616的患者改為服用安慰劑，共有23名受試者至少服用一劑安慰劑。
 
在第一項試驗中，共有75%的受試者服用MK-0616，25%的受試者服用安慰劑，研究人員發現，服用MK-0616時，可降低受試者血中PCSK9濃度90%以上。
 
第二項研究則納入40名、年齡18~65歲、已服用他汀類藥物控制膽固醇濃度至少3個月的男性和女性受試者，在維持原先的他汀類藥物治療上，75%(31名)受試者每天口服一次10 mg或20 mg的MK-0616，而25%(9名)受試者則給予安慰劑。
 
在第二項試驗中，受試者接受MK-0616治療14天後，受試者的血中膽固醇降低65%，而安慰劑組只降低不到5%。
 
MK-0616是一種PCSK9抑制劑，為新型降膽固醇藥物，且有別於以往的PCSK9抑制劑為注射形式，MK-0616則是口服劑型的PCSK9抑制劑。
 
PCSK9是一種絲氨酸蛋白酶(serine protease)，PCSK9抑制劑藉由阻礙PCSK9與LDL受體結合，使LDL受體可以重新增加在肝細胞膜上的表現並與LDL結合，讓LDL進入肝細胞代謝，從血中去除膽固醇，降低血中低密度膽固醇(LDL-C)的濃度。
 
主要研究者、默沙東研究實驗室轉譯醫學/臨床藥理學部門主任Douglas Johns表示，這是首份人類成功利用「口服」消化吸收合成環狀胜肽(cyclic peptide)(如MK-0616)的臨床試驗報告，很興奮的觀察到MK-0616可以口服被吸收，並進入患者血中，有效地降低膽固醇濃度。
 
Johns表示，雖然初步結果令人興奮，但MK-0616的臨床試驗經驗有限，還需要更多的臨床研究才能證實MK-0616的療效。
賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)的Praluent，以及安進(Amgen)的Repatha是第一個獲批准的PCSK9抑制劑，兩項藥品均為皮下注射，這是自從輝瑞(Pfizer)的他汀類藥物─立普妥(Lipitor)上市以來第一個降膽固醇新藥。
 
分析師曾預測PCSK9抑制劑會成為下一代明星藥物，但是由於醫療健保方卻以廉價的學名藥壓低了降膽固醇藥物的藥價，更使得賽諾菲於2019年完全關閉了心血管部門。
 
諾華(Novartis)也曾在2020年1月以97億美金併購The Medicines Company，以獲得其開發的PCSK9抑制劑inclisiran，該公司也在2019年12月向美國食品藥物管理局(FDA)申請新藥查驗登記(NDA)，但收到FDA完全回應信函(CRL)，要求補充資料。
 
諾華主打的inclisiran則是每年注射2次，遠比每兩周給藥一次的Praluent和每月給藥一次的Repatha還要長效。不過，默沙東推出的「口服」劑型對於患者來說是更便利的選擇。
 
參考資料：https://newsroom.heart.org/news/oral-pcsk9-inhibitor-found-to-be-safe-effective-to-lower-cholesterol-in-first-human-trial
 
(編譯/李林璦)