今年9月，美國史丹佛大學研究團隊在《Nature》上發表最新成果，他們將人類誘導型多潛能幹細胞(iPSC)培養成的神經類器官，植入新生大鼠(rat)尚未發育完全時的腦部，成功培養出有著人類和大鼠大腦混合體(human-rat brain hybrid)的活體大鼠，期望應用在自閉症(autism)、思覺失調症(schizophrenia)的研究，甚至有望成為開發神經精神疾病新療法的轉捩點。
 
此研究的共同通訊作者Sergiu Pasca教授，也是史丹佛大腦器官發生計畫(Stanford Brain Organogenesis)主任。他表示，由於科學研究還不能很好地使用人類大腦，因此建構一套非侵入性(noninvasive)的人類大腦模型，將會是解決這些疾病挑戰的方案。
 
在該研究中，團隊先將人類iPSC培養成神經類器官的立體結構，趁著新生大鼠的腦神經迴路尚未完全形成前，移植到體覺皮質區(somatosensory cortices)，這個腦區和大鼠接收來自感覺器官的訊號有關，包括大鼠臉上具有感覺功能的鬍鬚(whiskers)。
 
其後，這些結構便隨著大鼠腦部的發育，在將近6個月左右的時間內彼此整合，不僅生長出新的神經元、產生或長或短的連結，還包括了供應養分的血管，以及像是微膠細胞(microglia)等原本沒有的細胞類型。
 
接著，研究團隊開始利用一些神經科學的標準工具，像是電擊或是鈣離子影像(calcium imaging)進行研究。首先，他們研究了屬於人類的腦細胞區，在大鼠腦內是否會對外界刺激產生反應，因此他們試著彎曲(ruffle)對應著人腦細胞區的鬍鬚，發現能夠活化(fire)這些細胞，說明其確實具有功能。
 
接著，研究團隊想要了解這些人腦細胞，是否會影響大鼠的行為。在過去的研究中，研究團隊已經開發出一種利用遺傳學方式改造類器官的方式，當類器官接收到來自光纖傳遞的藍光時就會產生反應，他們也將這項特性，導入植入大鼠腦中的人類細胞中。
 
研究團隊藉由切換藍光、紅光處理，倘若給予藍光時，大鼠舔了飲水瓶的出水口，就能喝到水。在經過兩週的研究期後，移植後的大鼠在給予藍光時，舔出水口的行為變得更加頻繁，顯示植入的人類腦細胞能夠活化大鼠神經元，以驅動酬賞獲取行為(reward-seeking behavior)。
 
不過，研究團隊也表示，這項發現還存在著一些限制。例如人類和齧齒類仍有一些不同，使得難以在大鼠腦內重現出人類的大腦迴路，且這些植入的細胞並沒有像一般細胞一樣，自然地形成層狀結構，這還是影響了細胞之間連結的能力。
 
此外，目前還未能斷言這種「人鼠混合腦」模型，是否足以成為相關研究的新標準，且即使研究團隊表示這些大鼠沒有出現憂慮或疼痛跡象，它也引起了一些將人類神經細胞移植到動物的倫理討論。另外，哈佛分子生物學家Paola Arlotta也認為，目前整個研究流程還是過於昂貴且複雜，距離普及還有一段距離。
 
研究團隊表示，接下來他們將會嘗試植入新的細胞種類，例如微膠細胞、內皮細胞(endothelial cells)等，期待這項模型最終將能幫助神經精神的新藥開發。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/research/human-neurons-grow-rat-brains-first-human-rat-brain-hybrids
原始研究：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w
 
(編譯 / 吳培安)