近(12)日，美國聖裘德兒童研究醫院(St. Jude Children’s Research Hospital)的新研究指出，由阿斯特捷利康(AstraZeneca)與Fibrogen共同開發中的慢性腎臟病(CKD)貧血新藥roxadustat，有望成為鐮刀型血球症(sickle cell disease)的新治療方式，並登上國際頂尖期刊《Nature》。
 
血紅素(hemoglobin)是紅血球能夠攜帶氧氣、送至全身部位的關鍵酵素。在胎兒階段時，血紅素的組成會以「胎兒血紅素」(HbF)為大宗，其結構是由2個alpha次單元、2個gamma次單元所組成，而gamma次單元在出生後幾個月很快就會被beta次單元取代，變成以「成人血紅素」(HbA)為主要血紅素。
 
不過，如果患者負責產生beta次單元的基因出現突變，就可能導致血紅素的總量變得更少，形成乙型地中海貧血症(beta thalassemia)，抑或是紅血球變成鐮刀型、影響攜氧能力，形成鐮刀型血球症。
 
這兩種疾病都會導致患者體內組織無法獲取充足的氧氣，進而衍生出可能影響生活的危險症狀。患者只有兩種治療選擇：終身服藥減緩症狀，或是接受治療性的骨髓移植。目前也有許多正在開發的基因療法，希望從遺傳方式根治這兩種疾病。
 
由於目前的科學界已經知道，在出生後持續性表現HbF，能夠確實減緩這兩種疾病的症狀，因此許多科學團隊都正在嘗試從成人患者體內誘導HbF生成的方法。
 
在該研究中，研究團隊將目光放在一種稱之為「低氧誘導因子1」(hypoxia-inducible factor 1, HIF1)的轉錄因子上。它在缺氧的環境下會被正向調控，也能幫助紅血球生成。
 
研究團隊先是針對鐮刀型血球症患者的紅血球及其前體(precursors)，進行一系列的篩檢和研究，結果發現HIF1的活性調控著數百個基因，其中也包含了增加血紅素中gamma次單元表現的基因。
 
接著，他們又透過實驗發現，低氧條件和roxadustat的抑制效果，都能夠減少HIF1的降解，進而使得HbF的濃度累積。研究團隊認為，這項發現使得roxadustat成為非常值得研究的候選藥物。
 
此外，不僅是在HbF的生成，它的潛在效益還包括了刺激腎臟分泌紅血球生成素(erythropoietin)。目前阿斯特捷利康和Fibrogen為roxadustat進行中的晚期開發，正是鎖定慢性腎臟病貧血，幫助患者製造健康的血紅素。
 
此研究通訊作者、聖裘德兒童研究醫院血液科主任Michael Weiss表示，將近20%的鐮刀型血球症成人患者，也會因為慢性腎臟病連帶出現的貧血而惡化成腎衰竭。透過roxadustat這樣的脯胺酸羥化酶(proline hydroxylase)抑制劑，或許能夠達到刺激HbF和紅血球生成素的雙重效果。接下來他們也將實際投入臨床研究。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/research/hypoxia-boosts-fetal-hemoglobin-red-blood-cells
 
(編譯 / 吳培安)