又一AAV基因療法失敗!Lysogene中樞神經罕病臨床2/3期未達標

撰文記者 劉馨香
日期2022-11-22
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又一AAV基因療法失敗!Lysogene中樞神經罕病臨床2/3期未達標
法國基因療法開發公司Lysogene近(18)日宣布, 其候選基因療法LYS-SAF302在臨床2/3期試驗AAVance中,未能達到治療第三A型黏多醣症(mucopolysaccharidosis type IIIA,  MPS IIIA)的主要和關鍵次要終點。

在該研究的主要隊列(cohort)中,12名30個月大及以上的患者,以LYS-SAF302治療24個月時,其認知發展商數,沒有達到統計學上的顯著改善。此外,使用LYS-SAF302的患者,認知、語言和運動發育年齡也未顯著改善。

不過,Lysogene指出,觀察小於30個月大的患者時發現,以LYS-SAF302治療24個月時,認知發展顯著較佳。尤其是,與相同年齡、無基因治療的患者相比,LYS-SAF302使其認知發展商數的下降,減緩了27%,p值為 0.037。 

針對在年輕的患者中可能有希望的數據,Lysogene已與歐盟監管機構舉行會談,以規劃該療法的發展方向。Lysogene並將擴大到與其他國家的監管機構討論。

LYS-SAF302是透過遞送具有正常功能的SGSH基因來發揮作用,該基因編碼heparan-N-sulfamidase蛋白,在MPS IIIA患者中通常有缺陷。LYS-SAF302為使用腺相關病毒(AAV)載體將基因直接注入腦細胞,該載體經過改良,對中樞神經系統細胞具有特別的選擇性。理論上,此項治療可以在大腦中永久提供具有功能的heparan-N-sulfamidase,可能有助於穩定甚至逆轉患者腦細胞的損害。

然而,AAV載體基因療法是否適用於中樞神經系統疾病,仍然是一個爭論的焦點,許多公司的候選療法未能通過嚴格的臨床試驗。

例如,在今年1月,Amicus放棄了CLN6貝登氏症的基因療法開發計畫,因為其候選基因療法AT-GTX-501在1/2期試驗中雖然顯現療效,在後續的長期追蹤研究中顯示,未能穩定疾病進展。

一篇在2021發表的文獻綜述(Review article)中,中國和美國的研究人員概述了在神經系統疾病使用 AAV基因療法的主要障礙,包括:AAV遞送的基因脫靶表現、人體對AAV的免疫反應、和幾乎無法穿透的血腦屏障等原因,而引起的毒性。

儘管如此,一些公司的AAV療法已經展露成功跡象,足以使其成為治療神經疾病的主要方法。今年6月,uniQure的AAV基因療法在亨丁頓舞蹈症中,取得了可喜的成果,將腦脊髓液中突變的亨丁頓蛋白質含量降低了一半以上。本月早些時候,數據與安全監測委員會批准uniQure,繼續在歐洲進行高劑量的基因治療試驗。

參考資料:https://www.biospace.com/article/lysogene-becomes-latest-company-to-fail-to-make-aavs-work-for-cns-disorders/

(編譯/劉馨香)