近(12)日，加州大學聖地牙哥分校(UCSD)的科學家，運用靶向RNA的CRISPR/Cas13d基因編輯技術，開發出一項創新的亨丁頓舞蹈症(Huntington’s Disease)療法，並在小鼠實驗中證實可改善症狀至少持續八週，且造成錯誤編輯的脫靶效應(off-target effects)亦極小。該研究發表於期刊《Nature Neuroscience》。

亨丁頓舞蹈症的病因，是因患者第4號染色體上的HTT基因1號外顯子上，CAG三核苷酸因突變而擴增所引起，而目前研究已發現，若減少突變HTT基因所轉譯出的信使RNA (mRNA)，可能具有治療作用。

因此，UCSD的團隊開發出一種對突變等位基因敏感的CRISPR/Cas13d系統，稱為「Cas13d-CAGEX」。他們首先以患者幹細胞衍生的神經元培養物進行體外實驗，以病毒載體來傳遞該基因藥物。

這項體外實驗的結果顯示，該療法的確可消除亨丁頓舞蹈症患者纖維母細胞(fibroblast)中，具毒性的突變RNA，且還清除了有毒蛋白質的積累，誘導多潛能幹細胞衍生出神經元，幫助神經再生。研究團隊也同時證明，該療法不會影響其他人類基因的表現。

在小鼠模型中，他們也進一步證實，這項療法能明顯改患病小鼠的運動協調性，減輕其大腦紋狀體(striatum)退化、降低有毒蛋白質濃度，且這些改進持續了至少8個月，無嚴重副作用，錯誤影響其他RNA分子的脫靶效應也極小。(編按：HTT基因1號外顯子的突變，主要會干擾紋狀體內的神經傳遞功能)

長久以來，亨丁頓舞蹈症的療法開發一直深具挑戰性；例如在2021年，曾有兩項一度被認為可「改變遊戲規則」(game changer)的基因療法，都因臨床試驗結果不佳而中止。

亨丁頓舞蹈症為一種顯性的神經遺傳疾病，患者早期會出現輕微的情緒、智力問題，或是行動不協調，隨著疾病惡化越趨嚴重。目前，該疾病仍無可停止疾病惡化的療法問世，現有藥物頂多只能減緩惡化速度。

在CRISPR基因編輯工具中，由於可能出現「在非預期位點進行脫靶編輯」的風險，因而導致永久性、可能遺傳給下一代的基因體改變，因此，現在許多應用該編輯技術的研究，都集中於以RNA而非DNA為標靶。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.nature.com/articles/s41593-022-01207-1

2. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/12/221212140550.htm

(編譯/巫芝岳)