美國時間8月7日，Denali Therapeutics開發了一項新的阿茲海默症的抗體藥物，能穿越血腦障壁、清除整個大腦的類澱粉斑塊(amyloid plaques)，且不會引發如β類澱粉蛋白(Amyloid Beta, Aβ)藥物所出現的類澱粉相關影像異常(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA)包括腦水腫、腦部出血嚴重副作用。研究結果已發表於《Science》。

目前在阿茲海默症治療上已有百健(Biogen)和衛采(Eisai)開發的抗體藥物aducanumab於2021年獲得核准，成為首個可透過清除腦中類澱粉斑塊來治療阿茲海默的藥物，不過aducanumab因為會帶來嚴重ARIA的腦部出血現象，其安全性也引發臨床使用上的疑慮。

近期由Denali Therapeutics開發的一款抗體，能結合血腦屏障外部的轉鐵蛋白受體(TfR)，成功穿越血腦屏障，並在整個大腦廣泛分布、清除類澱粉斑塊，小鼠實驗結果顯示，其具有良好的療效，且不會導致ARIA的發生。

除此之外，Denali還透過改造抗體Fc區段以消除效應功能(effector function)，來降低可能的免疫反應，該療法目前正進行臨床前研究，預計明年將申請新藥臨床試驗(IND)。

Denali Therapeutics是位於舊金山灣區的生技公司，致力於攻克神經退化性疾病，包含阿茲海默症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症等。

在治療阿茲海默症的藥物開發上，第一代Aβ藥物，例如已停售的aducanumab、禮來(Eli Lilly)的欣智樂(Kisunla)和百健與衛采開發的樂意保(Leqembi)，皆因ARIA的安全性爭議而備受爭議。

ARIA的成因很可能是因為抗體在血管內聚集於類澱粉周圍，未能進入大腦實質清除斑塊，而引發免疫反應，損傷血管並導致出血，使得這些藥物副作用的風險可能大於療效。

而第二代Aβ藥物的市場上已有羅氏(Roche)的一款結合轉鐵蛋白受體的候選藥物trontinemab，即將進入臨床三期試驗；此外，艾伯維(AbbVie)去年也收購了Aliada Therapeutics，取得一款由嬌生(Johnson & Johnson)技術授權而開發，同樣可穿越血腦障壁的藥物。

資料來源：https://www.fiercebiotech.com/research/denali-antibody-clears-amyloid-plaques-without-dangerous-brain-bleeds-alzheimers-mouse

(編譯/實習記者 康育華)