日前(23日)，BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會論壇於台北南港展覽二館盛大展開！其中，創新論壇2(Session A-2)聚焦於細胞與基因治療(CGT)與先進製造，由台灣生物醫藥製造(TBMC)執行長張幼翔開場，並邀請到次世代基因編輯技術公司Prime Medicine、細胞治療開發公司Sana Biotechnology與Iovance Biotherapeutics、臨床研究委託機構(CRO)公司查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories)，輪番登台演講。
 
張幼翔表示，全球CGT開發來勢洶洶，即使投資曾經一度下滑，但自2020年以來，CGT領域每年都湧入超過100億美元的投資，全球CGT市場規模預計到2027年將來到406億美元。
 
不過，由於多數的CGT都是針對罕見疾病和癌症，因此無論是價格或是製造成本都相對高，限制了患者可取得治療的機會、也對CGT產品銷售形成阻礙，即使是順利取得許可證、產品上市的CGT業者也面臨到銷售與營運的掙扎，因此能夠降低CGT製造成本、同時提升生產效率與品質的先進製程，例如智慧化/自動化製造系統，將是推動CGT領域前進不可或缺的助力。
   

Prime次世代先導編輯技術 突破基因編輯脫靶挑戰、全面進軍罕見疾病

 
Prime Medicine技術長Ann Lee的演講聚焦於次世代基因編輯技術——先導編輯(prime editing)，以及其對CGT產品帶來的變革。她指出，CGT在實體癌的治療應用、嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法的改良、體內治療(in vivo)系統的需求，是當今CGT產品開發中最當紅的三大面向，基因編輯則能提供莫大的助力。
 
然而，目前的第一代、第二代基因編輯技術，在安全性與效率上依然不足，不僅是在能夠編輯的序列和細胞種類受限，更有著脫靶效應(off-target effects)、難以遞送到特定部位的缺點，先導編輯則提供了克服這些挑戰的契機。
 
Ann Lee說明，先導編輯具備搜尋特定DNA基因序列、置換成正確序列的能力，且能夠在任何目標組織中，執行編輯、修正、插入、刪除DNA序列的任務，且目前並未偵測到雙股結構斷裂、脫靶編輯、旁觀者編輯(bystander edits)，或是脫靶刪除、染色體移位或重排等基因編輯常見的安全性疑慮，並具備成為同類最佳藥物(best-in-class)的潛力。
 
她也舉Prime Medicine現正開發的PM359為例，說明此先導基因編輯療法透過修正慢性肉芽腫(CGD)患者體內CD34+造血幹細胞的p47phox突變，達成治療CGD的目標。目前他們已能在封閉式的GMP製造平台中，使用患者的自體細胞進行體外基因編輯細胞療法生產，並在臨床一/二期的初步數據中證明了PM359的安全性，且能快速回復患者的DHR陽性率(dihydrorhodamine positivity)。
 
此外，Prime Medicine現也以靶向肝臟的體內基因療法遞送系統為目標，運用脂質奈米顆粒(LNP)開發出針對威爾森氏症(Wilson’s disease)的先導編輯療法PM577a，目前已在小鼠模型中證實此療法能有效修正威爾森氏症的兩種高度相關致病突變，未來也希望能夠開發成適用於人體的靜脈注射基因編輯療法。
   

Sana聚焦第一型糖尿病 開發「一劑解決」低免疫異體細胞療法

 
Sana Biotechnology執行副總Snehal Patel，則分享其低免疫平台(HIP)利用基因工程阻斷細胞上的MHC I與MHC II蛋白、同時過量表現CD47，使得捐贈者來源細胞轉變成低免疫性的細胞療法，進而克服異體細胞療法常見的移植排斥挑戰。
 
目前Sana聚焦於有著顯著未滿足醫療需求的自體免疫疾病——第一型糖尿病(T1D)開發異體細胞療法，希望實現僅憑單一細胞療法，就能達到長期血糖控制，並且不需要搭配免疫抑制或是外加胰島素治療的目標。
 
目前，Sana已經透過臨床驗證，利用HIP平台修飾捐贈者來源的胰島細胞，在移植到T1D患者的前臂後，能幫助患者在不另外使用免疫抑制劑之下，達成了所有主要及次要試驗終點，其中也包含了C肽濃度及核磁共振影像(MRI)證明移植細胞存活等目標。
 
現在，Sana進一步啟動了異體細胞療法SC451項目，希望將HIP平台應用在捐贈者來源的幹細胞、再將其分化為低免疫性的胰島細胞，用在更為廣泛的T1D族群治療中，並預計在2026年提交SC451臨床試驗申請(IND)。
   

查爾斯河實驗室：細胞療法應早期建構品管系統 將邁向去中心化製造

 
查爾斯河實驗室製造事業部副總裁暨技術長Matthew Hewitt則從CRO角度分享如何調整製造流程與監管策略，加速先進療法的開發效率與上市時間。據報導指出，能適用已上市細胞療法的患者平均需等待6個月，只有25%可以進行治療、25%參加CAR-T臨床試驗，有50%患者不適用的患者，只能參加其他臨床試驗或是進入安寧照護。
 
因此，他指出，查爾斯河實驗室是透過垂直整合模式來縮短開發時程，如去年協助一家公司在尚未取得GMP時，加速其完成從質體、病毒載體到CAR-T療法生產製造的建置，並取得GMP認證，在10個月內提交新藥臨床試驗(IND)申請提交並獲准。
 
Matthew Hewitt強調，FDA評估是以風險為核心，建議在臨床一期試驗前就建立好建立詳細的品質系統紀錄，包含識別與效價相關的關鍵品質因素(CQA)，以及建構影響CQA的關鍵製程參數(CPP)，以利後期作為規劃化學製造與管制(CMC)的重要參考依據。
 
他也分享，目前無論在英國、美國，都在積極探討「去中心化」的細胞療法製造模式。例如在都市程度高的地區，於醫院外設立多個專屬製造中心，來服務大量人口，就可在不增加醫療機構負擔的情況下，擴大細胞治療的可及性。
 
因此，查爾斯河實驗室已在全球設立「中央控制中心與地方節點」的模式，在去中心化設施進行實際的細胞製造，但無法自行放行產品，透過將QC資料傳送至中央控制中心，由中心進行最終放行與品質決策。
 

Iovance首款TIL獲批上市 ORR達31.4%、TMB降低率近八成

 
Iovance Biotherapeutics臨床科學資深副總裁Jeffrey Chou，分享其推動腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法治療實體瘤，從臨床開發到加速審查批准的經驗與策略。他指出，Iovance的lifileucel(Amtagvi)在2024年2月獲FDA批准，成為第一個TIL治療癌症的療法，也是首個獲批治療實體癌──皮膚癌黑色素瘤的細胞療法。
 
Jeffrey Chou表示，lifileucel採取連續製程方式製造，將細胞生產製造從傳統35~63天縮短至22天，從授權治療中心(ATC)取出患者細胞後，患者需經過化療清除淋巴球細胞、輸注lifileucel與短期IL-2輔助治療。
 
在轉移性黑色素瘤患者的臨床二期試驗中，lifileucel展現出總體反應率(ORR)為31.4%，其中部分患者的腫瘤體積在輸注後仍持續縮小，79.7%患者腫瘤突變負荷量(TMB)降低，緩解持續時間長達36.5個月，有31.3%的患者完成5年追蹤，且持續維持緩解，5年總體存活率為19.7%，顯示lifileucel具有「長尾效應」。不良事件則多與化療與IL-2相關。目前正在進行臨床三期確認性試驗中。
 
Jeffrey Chou指出，Iovance也正規劃將lifileucel擴展用於治療黑色素瘤以外的癌症，例如二線治療非小細胞肺癌(NSCLC)與子宮內膜癌等其他實體腫瘤，同時，進行第二代與第三代TIL技術開發，如開發IOV-4001，該療法是抑制TIL療法中PD-1表現，可防止與腫瘤的PD-L1或PD-L2結合可提升治療效果，目前正在進行臨床一/二期試驗；另外，也正開發IOV-5001，其將TIL與IL-12結合，在腫瘤微環境中可誘導IL-12表現，但不會產生全身性IL-12毒性。
   
(報導 / 吳培安、李林璦)