美國時間28日，美國食品藥品管理局(FDA)批准安進(Amgen)的RAS GTPase家族抑制劑sotorasib (Lumakras)，可治療至少接受過1種全身性治療無效，經伴隨式診斷(companion diagnostic)驗出組織或血漿具有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。該藥成為首個獲批的KRAS標靶療法。

KRAS是RAS基因家族的其中之一，長期以來被認為是不可成藥的癌症靶點，這是由於KRAS蛋白的結構上缺乏可以跟小分子結合的位點，KRAS突變在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中佔 25%，sotorarsib靶向的KRAS G12C突變，則約佔非小細胞肺癌患者的 13%。

Sotorasib則是一種可以和KRAS G12C結合的小分子，將KRAS G12C鎖定在非活化狀態，抑制其傳遞讓細胞不受控制生長的訊號。

FDA亦同時批准該伴隨式診斷可使用QIAGEN的therascreen® KRAS RGQ PCR試劑組來檢測腫瘤組織或液態活檢公司Guardant Health的Guardant360® CDx來檢測血漿。

該批准基於名為CodeBreaK 100的臨床二期試驗，評估124名接受過1種全身性治療無效、具有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，患者每天口服960 mg sotorasib。

主要療效指標為客觀緩解率(ORR)為36%，在對治療有反應的患者中，有58%的人反應持續時間(Duration of response, DoR)達6個月以上，DoR 的平均數為10個月，疾病無惡化存活期(progression-free survival, PFS)達7個月。

最常見的不良反應為腹瀉、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲勞、肝毒性和咳嗽，最常見的生化檢驗數值異常為淋巴細胞減少、血紅素減少、天門冬氨酸轉胺脢(Aspartate aminotransferase, AST)上升、丙胺酸轉胺酶(Alanine Aminotransferase, ALT)上升、血鈣下降、鹼性磷酯酶(Alkaline Phosphatase, ALP)上升、尿蛋白增加以及血鈉下降。

透過FDA腫瘤卓越中心下的Orbis計畫(Project Orbis) 的審查，該藥物也將可在多國上市，因此，FDA與澳洲醫療用品管理局(TGA)、巴西衛生部衛生監督局(ANVISA)、加拿大衛生部(Health Canada)和英國藥物及保健產品管理局(MHRA)也正在共同審查中。

安進未來也將利用sotorasib治療其他癌症，例如利用sotorasib治療帶有KRAS G12C結直腸癌患者正在臨床二期試驗中，受試者已全部入組，但迄今為止的結果並不樂觀，預計今年下半年會有初步結果。

除安進外，還有其他公司仍在研發靶向KRAS藥物。包括：Mirati Therapeutics正在進行KRAS G12C小分子藥物的臨床二、三期試驗；默沙東(MSD)也在去年1月與日商Taiho Pharmaceutical、大塚製藥子公司Astex Pharmaceuticals合作，開發靶向KRAS突變的小分子藥物；嬌生(Johnson & Johnson)、禮來(Eli Lilly)、百靈佳殷格翰(Boehringer Ingelheim)、羅氏(Roche)等大藥廠也都在研發靶向KRAS藥物。

FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur表示，長久以來一直認為KRAS突變對於藥物治療具有抗性，也代表這些癌症患者在臨床上的需求並未獲得滿足，此次的批准可讓更多患者獲得精準的個人化療法。
 
參考資料：https://medcitynews.com/2021/05/amgen-lands-first-fda-approval-for-drug-targeting-elusive-mutation-in-lung-cancer/?rf=1
 
(編譯/李林璦)