抗體藥物複合體(ADCs):谷底反彈的明日之星

撰文EternalOneBioIndustryClub
日期2021-11-12
抗體藥物複合體(ADCs):谷底反彈的明日之星

抗體藥物複合體 (Antibody-drug conjugates, ADCs) 出現的契機

由於缺少對於難治型或頑固型之末期癌症的應對方式,多方用藥或治療是臨床上不得不的處置,然而,這樣的方式常使得癌細胞暴露於相當重的環境壓力,讓它們的基因不穩定性增高而誘發更高的異質性。同時,也會讓整個腫瘤微環境偏向更適合其生長的環境,阻礙了免疫細胞及抗癌藥物清除癌細胞的效率[1]。

當癌症已經轉移到身體的其他部位,而只剩下副作用強的化學療法可以應對時,患者往往已無法承受能夠殺死癌細胞的有效劑量。這些嚴峻的臨床上困境,成就了抗體藥物複合體 (Antibody-drug conjugates, ADCs) 這項技術能夠發揮的舞台。

什麼是抗體藥物複合體?

典型的抗體藥物複合體具有三個要素:(1) 能夠辨認專一性抗原的抗體 (antibody)、(2) 具有細胞毒殺性的藥物 (payload) 以及 (3) 連結抗體與藥物的連結子 (linker)

在癌症治療的應用上,此結構設計的目的是通過抗體專一性,將單獨使用下可能引發強烈副作用的藥物準確地靶向目標癌細胞,減少其他無辜細胞暴露於藥物的風險,兼顧藥物療效及安全性

然而,實務上設計ADCs有相當程度的困難度。例如,如何挑選出適合的腫瘤抗原抗體,避免脫靶 (off-target) 效果;如何讓連結子能夠穩定得抓牢細胞毒殺藥物,盡可能得提高藥物對抗體的比例 (drug-to-antibody ratio, DAR) ( 註一 );減少因為連結子不穩定造成藥物提早釋放所導致的安全性問題等,讓 ADCs 的開發受到許多的挑戰。

(註一:藥物對抗體的比例指的是每單位的單株抗體上平均承載了多少單位的藥物載體。DAR 是影響 ADCs 藥物效果最重要的指標之一,想像一輛坦克車若是載了太少的彈藥,攻擊力就會不夠高;但若是太高,坦克車的負重又會太重,對 ADCs 的藥物動力學 (pharmacokinetics, PK) 產生負面影響,且有可能會有毒性過強的問題。)

歷經一個世紀才開花的ADC技術

ADCs的設計概念建立於1908年諾貝爾生醫獎得主 Paul Ehrlich 所提出,將有毒性的藥物定向送到特定細胞中,藉此迴避藥物毒性作用在非目標之細胞上的理論[2]。

但過了漫長的一個世紀,才終於由 Pfizer/Wyeth 在2000年成功上市了第一支 ADC 藥物。此 ADC 藥物的發展並不順遂,其在2010年因為藥物毒性和無顯著的臨床症狀改善效果的問題而下市,隔了七年才又重新上市。在這之間,也只有三件產品獲得美國 FDA 的上市許可。

直到近年,隨著科學界對腫瘤生物學和 ADCs 機制更深入的了解及對於開發連結子技術的精進,ADCs在2019年迎來突破性的一年。

到2021年9月為止,共有十一項 ADC 產品被美國 FDA 批准上市,其中有六件是核准於2019年之後,使得 ADCs 吸引了高度的討論,重新回到癌症治療的明日之星的行列。

近年 ADCs 的技術突破

根據 《Nature Review Drug Discovery》 2021年八月最新發表的一篇分析指出,目前通過美國 FDA 核准上市的 ADC 產品共有十一項,分別用在實體以及血液腫瘤的治療上 [1], [3]。

如前所述,ADC 新藥開發的進度從2019年開始有突破性的增長,從技術應用的層面來說,今年四月取得美國 FDA 常規核准 (regular approval) 的 sacituzumab govitecan (TrodelvyTM; Immunomedics, 2020 年由 Gilead Sciences Inc., 收購) 以及取得加速核准的 loncastuximab tesirine (ZynlontaTM; ADC Therapeutics) 都使用了聚乙二醇( polyethylene glycol, PEG) [4], [5] 。其水溶性以及不會產生免疫反應的特性,使其成為複合體連結的選擇。

有趣的是,從表一中可以看到,針對轉移性的末期乳癌目前有兩支藥通過 FDA 核准,分別是 T-DM1 (KadcylaTM) 以及 T-DXd (EnhertuTM),它們都使用 trastuzumab (anti-HER2, IgG1) 抗體,但前者使用了不可切割的 (non-cleavable) 連接子搭載微管抑制劑 (microtubule inhibitor) (DM1) ( 註二 );後者則使用了可切割的 (cleavable) 連接子搭載第一型拓樸異構酶抑制劑 (topoisomerase 1, TOPO1) (DXd) ( 註三 ),兩者對於連接子和藥物載體的選擇不同,也影響了其對抗癌細胞的效能 [1]。

可切割接連子vs 不可切割接連子

首先,不可切割與可切割的連接子的差異在於,不可切割的連接子通常是 ADC 進入細胞後,由溶酶體酶 (lysosomal enzyme) 降解整個抗體與連結子後,藥物載體才被釋放出來,優點是藥物整體穩定性較好,也比較不容易產生脫靶問題 (off-target),缺點是這類連接子不具備細胞穿透性,藥物較不容易釋放出來,因此殺死周邊抗原表現量不夠高的癌細胞的旁觀者效應 (bystander effect) 較弱。

可切割連接子的設計則是當 ADC 進入細胞後,依照設計的不同,透過 pH 值改變、氧化還原反應或者是蛋白酶的作用,將連結子切斷,進而釋放出藥物載體,其旁觀者效應較強,適合抗原表現量不一的腫瘤類別。過去技術上的瓶頸是可切割的連結子較不穩定,當提早被切斷的時候,會造成藥物提早釋放導致毒性過高的問題,且無法提高 DAR。但近年來連結子技術的進步,T-DXd 使用的四肽可分割連接子 (tetrapeptide based linker) 突破了技術問題,不只在循環系統中可以維持穩定,其 DAR 比 T-DM1 高出兩倍多 (8 vs. 3.5) [1], [6]。

關於藥物載體的部分,T-DXd 使用了 TOPO1 抑制劑,它在臨床上並非一或二線的乳癌用藥,因此,癌細胞對於 TOPO1 的藥物機制較為陌生,反應較好;相對 DM1 抑制微管穩定性的藥物機轉,與一線的乳癌化療用藥 Taxane 相同,對癌細胞來說較為常見,因此較容易有藥物抗性 [1]。

這類改用癌細胞先前未接觸過的藥物機轉進行治療,是癌症姑息療法 (palliative therapy) 中對付藥物抗性的常見手段 [7]。近期正在進行的大型 Phase III 臨床研究 (DESTINY-Breast03) 比較了 T-DXd 與 T-DM1 的疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 以及整體存活期 (overall survival, OS) 等重要的臨床指標,將在未來提供更多關於這兩支 ADC 藥物的資訊。

(註二:微管 (microtubule) 主管細胞運動、維持骨架穩定度以及參與細胞分裂,其抑制劑會接上微管,使其結構不穩定,進而引發細胞的死亡。

註三:第一型拓樸異構酶 (topoisomerase 1) 會將其中一股 DNA 切斷,改變 DNA 的環繞數,參與 DNA 的複製、轉錄等,其抑制劑會阻止其改變 DNA 的結構,使複製或轉錄等功能無法進行,導致細胞死亡。)

全球 ADC 市場2026 將超過 US$16.4B

英國 Clarivate 在2021年於《 Nature Reviews Drug Discovery 》上發表的分析指出 [3],,ADCs 全球市場的成長預期在2026年將會超過 US$16.4B。

TTrastuzumab deruxtecan (T-DXd, EnhertuTM) 的成長曲線最為明顯,2024年預估可突破US$2.4B。此產品的優勢在於它能應用在多個乳癌的子分類中,例如 HER2+、HR+/HER2- 以及三陰性等;在HER2+ 的胃癌、結直腸癌、非小細胞癌以及聯合PD1抑制劑等治療應用也都有臨床試驗在持續發展中。

相對的,Trastuzumab emtansine (T-DM1, KadcylaTM) 則侷限在 HER2+ 乳癌治療,且其銷售可能2025年受到 Zydus Cadila 研發的生物相似藥的影響 [8]。Enfortumab vedotin (PadcevTM) 是另一個預期能看到顯著攀升之銷售曲線的 ADC,它因為有機會擴展適應症到更早期之膀胱癌的治療而受到期待。

總結來說,ADC 未來的發展性受到市場高度的重視,根據 ClinicalTrials.gov 資料庫統計,目前也有約120個正在進行中的 Phase II/III 臨床研究 ,期盼能為更多末期難以治療的癌症患者提供希望。


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參考資料
 
[1] J. Z. Drago, S. Modi, and S. Chandarlapaty, “Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy,” Nat Rev Clin Oncol, vol. 18, no. 6, pp. 327–344, Jun. 2021, doi: 10.1038/s41571-021-00470-8.
 
[2] K. Strebhardt and A. Ullrich, “Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress,” Nat Rev Cancer, vol. 8, no. 6, pp. 473–480, Jun. 2008, doi: 10.1038/nrc2394.
 
[3] C. do Pazo, K. Nawaz, and R. M. Webster, “The oncology market for antibody–drug conjugates,” Nat Rev Drug Discov, vol. 20, no. 8, pp. 583–584, Aug. 2021, doi: 10.1038/d41573-021-00054-2.
 
[4] “Trodelvy (Sacituzumab Govitecan) | BroadPharm.” https://broadpharm.com/web/blog.php?post=47 (accessed Sep. 06, 2021).
 
[5] “Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl) | BroadPharm.” https://broadpharm.com/web/blog.php?post=48 (accessed Sep. 06, 2021).
 
[6] C. M. Mckertish and V. Kayser, “Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer,” Biomedicines, vol. 9, no. 8, Art. no. 8, Aug. 2021, doi: 10.3390/biomedicines9080872.

[7] H. M. Coley, “Mechanisms and strategies to overcome chemotherapy resistance in metastatic breast cancer,” Cancer Treatment Reviews, vol. 34, no. 4, pp. 378–390, Jun. 2008, doi: 10.1016/j.ctrv.2008.01.007.
 
[8] “Zydus-launches-Ujvira-Trastuzumab-Emtansine-a-breakthrough-in-Breast-Cancer-treatment-24-05-21.pdf.” Accessed: Sep. 06, 2021. [Online]. Available: https://www.zyduscadila.com/public/pdf/pressrelease/Zydus-launches-Ujvira-Trastuzumab-Emtansine-a-breakthrough-in-Breast-Cancer-treatment-24-05-21.pdf

本文由EternalOne Bioindustry Club授權轉載。

作者:Koya
審稿:Wade
撰稿日期:2021/09/10
整理:環球生技編輯部