《Nature》實體癌治療邁大步!個人化TCR-T細胞療法有望問世?  

日期2022-11-11
(圖片來源:網路)

美國時間10日,由免疫腫瘤學生技公司PACT Pharma主導的研究團隊,在今年的癌症免疫療法學會(SITC)年會期間,發表了一種利用非病毒CRISPR基因體編輯技術,開發出能夠專一性針對實體癌患者腫瘤新生抗原(neoantigen)的T細胞受體T細胞(TCR-T cell)療法,並在臨床1a期試驗的16名實體癌患者身上展現出治療可行性及耐受性。這項突破性研究也發表在《Nature》。
 
在該研究中,團隊先為每一位患者執行個人化程序,為其血液樣本和腫瘤切片檢體進行DNA定序,以尋找存在於腫瘤、但不存在於血液中的突變。接著,研究團隊利用演算法,預測哪些突變可能可以用於激發T細胞的免疫反應。
 
在經過一連串的分析和確認後,研究團隊針對每位患者的突變,設計出能夠加以辨識的T細胞受體(TCR)蛋白質,接著為每位患者抽血,並使用CRISPR基因體編輯,將TCR插入他們的T細胞中,再將經過編輯的TCR-T細胞,回輸到已接受過淋巴清除化療(lymphodepleting chemotherapy)的患者體內。
 
結果顯示,在治療初步成效方面,5名患者在治療1個月後疾病呈現穩定、腫瘤未再持續生長,其他11名的疾病進展則歸類為最佳治療反應(best response),且患者在接受治療後的腫瘤切片中,偵測到NeoTCR轉基因T細胞,也比治療前的天然TCR來得多。
 
副作用方面,所有患者因為在回輸細胞前必須接受消除體內既有淋巴和T細胞的化療,其出現的副作用皆屬預期之中;與編程T細胞相關的副作用,則有一名患者出現第一級細胞激素釋放症候群(CRS),一名患者出現第三級腦炎(encephalitis)。
 
撰寫專文報導的Nature雜誌資深記者Heidi Ledford指出,這是首次結合「透過基因編輯創造個人化療法」、「編程T細胞以更好的靶向腫瘤」兩大癌症研究熱門議題的研究。另外,這項小型臨床試驗的治療對象是實體癌的患者,其中也包含了乳癌、大腸癌患者,值得注目。
 
此研究共同作者、加州大學洛杉磯分校(UCLA)研究員Antoni Ribas表示,這或許是迄今企圖進入臨床階段最為複雜的療法;負責設計T細胞癌症療法的美國賓州大學Joseph Fraietta也表示,這個製造過程非常的複雜,在某些案例中甚至要超過1年。
 
研究團隊表示,雖然這項治療目前呈現的效果並不高,但目前使用的T細胞劑量相對少,以確保使用上的安全性。接下來他們將會採取更高的劑量。此外,他們也打算加以改良,用更少的時間在體外培養細胞,並使編程細胞在注射到患者身體時更有活性。
 
PACT Pharma科學長Stefanie J. Mandl表示,他們的臨床試驗研究結果,為達到真正的個人化TCR-T細胞療法提供了早期的概念驗證,這其中包括了分離、選殖出能夠辨識病人專一性突變腫瘤新生抗原的多種TCR,以及利用單一步驟、非病毒的精準基因編輯,同時剔除內生性的TCR、加入患者專一性的靶向腫瘤新生抗原TCR。
 
Mandl也表示,這項最終的細胞產品,經過了4個版本的改良,如今已經成為符合GMP規範、臨床級生產靶向新生抗原TCR編成的T細胞產品,且每位病人最多可以針對3種不同的癌細胞抗原。他希望,這項研究能夠為後續個人化的TCR-T細胞療法鋪平道路。
 
參考資料:
https://www.nature.com/articles/d41586-022-03676-7
(編譯 / 吳培安)