近(21)日，美國加州的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的科學團隊，開發出一種可滲透入大腦中，經由消除致病RNA片段，來治療肌萎縮側索硬化症(ALS)(俗稱漸凍人)的研究藥物，並已在小鼠實驗中成功。該研究發表於期刊《PNAS》。

這項藥物可被設計為口服藥丸或注射形式，且由於化合物分子夠小，因此得以穿越血腦屏障，突破過去許多以RNA為標靶療法的限制。

研究論文表示，過去許多以RNA為標靶的基因療法，會運用寡核苷酸片段作用，以募集特定酵素來破壞致病mRNA，但對於「RNA重複擴增」(RNA repeat expansions)的片段，由於核酸高度結構化而難以直接作為標靶，且中樞神經藥物往往得直接注射至目標組織，因此有諸多限制。

斯克里普斯的研究團隊，從其研究院的資料庫Calibr中，約11,000種藥物分子裡鑑定出藥物分子。他們先是確定了69種可抑制致病突變「C9orf72」(簡稱『C9』)的化合物，接著，再根據分子大小、重量、結構等因素，排除不能穿過血腦屏障的化合物，並進一步改良這些化合物，產出16種候選化合物。

研究團隊以ALS患者所捐贈的皮膚樣本，衍生為幹細胞並分化出的神經元進行研究，結果顯示，其中一項化合物可選擇性且高親和力地與致病RNA結合，並使其被身體自然的機制降解。在一共來自4名患者的幹細胞衍生神經元中，經給藥治療後，都顯示出ALS相關生物標記的量減少。

遺傳性ALS中最常見的一種突變「C9orf72」，是因為9號染色體上的RNA片段，出現六個核苷酸的重複擴增，因而引起疾病。該突變除了ALS外，還會引起額顳葉型失智症，使患者人格、行為和語言能力發生變化，最終導致死亡。

而在具有C9orf72突變的小鼠模型中，每天讓小鼠接受治療並持續兩週後，小鼠不但血液中疾病生物標記顯著降低，其原先的ALS典型症狀也跟著減少。

領導該研究的斯克里普斯研究員Matthew D. Disney表示，目前的數據顯示，這種方法可說為RNA藥物開發領域中的一大進步；他們接下來也會進而研究該化合物對的細胞健康的影響，以及在C9突變ALS囓齒動物模型上，進一步實驗。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119

2. https://www.news-medical.net/news/20221122/Scientists-develop-RNA-targeting-strategy-to-repair-genetic-cause-of-ALS-and-dementia.aspx

(編譯/巫芝岳)