日前(12)，抗衰老研究權威、哈佛醫學院遺傳學終身教授David Sinclair在《Cell》上發表一項進行13年的研究指出，表觀遺傳學(epigenetics)是影響衰老的關鍵，而非DNA突變。研究團隊並利用山中因子的三個基因Oct4、Sox2與Klf4，進行基因治療，重新啟動細胞的表觀遺傳指令，可逆轉老化約57%，使老化老鼠再次年輕。
 
長久以來，研究人員一直認為「衰老」是基因體中有害突變累積所造成，但近期研究發現，衰老細胞中很少或幾乎沒有突變，研究還發現，就算是突變負荷(mutation loads)很高的人類或老鼠，也不會出現提早衰老的現象。總之，目前的科學證據與經驗都不支持突變造成衰老的假說。
 
Sinclair長年以來一直認為「老化不僅僅是細胞損傷累積所造成，而是細胞失去運作所需的關鍵指令。」並提出了「老化訊息論」，希望改變對於老化的思考方式。
 
「我們曾經認為，衰老是不可逆的，一但發生突變，DNA遺傳密碼就會永遠改變，但現在我們了解到，細胞仍然具有完整的DNA遺傳密碼，我們只需要教他們如何再次閱讀DNA遺傳密碼，衰老可能比我們想像得更容易逆轉。」Sinclair指出。
 
Sinclair為了驗證假說，將老鼠進行基因改造，讓老鼠帶有一個開關，可以激活即時、快速的修復或切割老鼠細胞中的DNA，會改變DNA的折疊但不會改變編碼，而速度是自然發生DNA斷裂的三倍快，以此來模擬衰老對表觀基因體的影響。
 
因為在正常的人類細胞中，每天會遭受多達100萬次的DNA斷裂，使細胞的修復蛋白不斷在不同位點進行修復，使修復蛋白變得混亂，這些在染色質發生的改變，會進而影響基因表現，在不改變DNA遺傳密碼的情況下，產生功能障礙，該現象也同樣在老鼠身上看到。
 
老鼠基因改造後，在幾週內就發現，老鼠開始表現出衰老的特徵，包括皮毛灰暗、雖然飲食沒有減少但體重下降、活動力下降和開始越來越虛弱。
 
Sinclair還開發一種工具來測量老鼠的年齡，並不是按天或月來計算，而是從生物學上，觀察基因體中有多少位點失去了甲基；與同時間點出生的老鼠相比，經過基因改造的老鼠年齡顯著增加。
 
Sinclair指出，操縱表觀遺傳學的過程比逆轉DNA突變來對抗衰老更加容易。
 
因此，Sinclair研究團隊接著運用山中因子裡其中三個基因Oct4、Sox2與Klf4，進行基因治療逆轉了老鼠衰老的表觀遺傳變化。Sinclair指出，我們只是重新啟動細胞的表觀遺傳指令，可以讓老化老鼠逆轉約57%，再次回到年輕。
 
先前在2020年時，Sinclair研究團隊就曾運用Oct4、Sox2與Klf4對失明的老鼠進行基因治療，讓老鼠恢復視力。在此次研究中顯示，這套逆轉系統不僅可應用於一個組織或器官，還可以運用到全身，Sinclair指出，由於基因療法可以直接注射到眼部，因此也預計眼部疾病是測試逆轉人類衰老的第一步。
 
Sinclair表示，我們不是在製造幹細胞，而是讓細胞重新獲得指令，目前還沒有找到一種不能逆轉老化的細胞類型。
 
(編按：山中伸彌在2006年，透過被稱為「山中因子」(Yamanaka factors)的四種轉錄因子─Oct4、Sox2、Klf4和cMyc，能將細胞的表觀遺傳標記重置回原始模式，使已分化的體細胞重編程(reprogramming)為具有類似胚胎幹細胞狀態的「誘導型多潛能幹細胞」(iPS細胞)。)
 
Sinclair團隊下一步已經在非人類靈長類動物身上測試該基因療法，研究人員正在創造一種生物開關，透過將活化重編程基因與抗生素去氧羥四環素(doxycycline)相互聯結起來，使他們能夠打開和關閉老化時鐘。
 
希望能夠做到給予動物抗生素時會開始逆轉老化，而停藥時則會停止該過程，Sinclair目前正在用人類神經元、皮膚和纖維母細胞(fibroblast)進行測試，有望幫助結締組織逆轉衰老。
 
參考資料：https://time.com/6246864/reverse-aging-scientists-discover-milestone/
論文：https://doi.org/10.1002/9780470942390.mo140195
 
(編譯/李林璦)