近日，哈佛大學Wyss生物創新工程研究所(Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering)研究團隊發明一種創新嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法的製造過程，運用精確可控的生物材料，在製造CAR-T細胞時可依據患者本身不同的T細胞表型(phenotype)給予不同的刺激劑量，可顯著提高CAR-T細胞產品的功效和增殖量。該研究發表於《Nature Communications》。
 
CAR-T細胞療法是將合成的跨膜受體分子裝載到T細胞上，這些受體分子會與癌細胞上的抗原結合，鎖定癌細胞後啟動毒殺癌細胞反應。但是，並非所有患者對CAR-T細胞療法的反應都很好，癌症免疫學家一直試圖了解CAR-T細胞治療失敗的原因。
 
雖然目前科學家們已經了解到癌症患者和健康人的T細胞之間有所差異，但在製作CAR-T細胞療法的過程中並沒有將這些變因考慮進去，不論原始T細胞的表型變化，所有製程都採用類似類型的刺激，包括T細胞特異性促效劑和一般免疫刺激細胞因子，來產生可輸注的CAR-T細胞產品。
 
因此，研究人員從急性淋巴性細胞白血病(ALL)、慢性淋巴性細胞白血病(CLL)患者以及健康人身上，分離取得T細胞。
 
接著，研究人員發明一種類似抗原呈獻細胞的結構(antigen-presenting cell mimicking scaffolds, APC-ms)，上方具有CD3/CD28抗體，可以配合白血病患者T細胞的表型，提供不同劑量的抗原刺激，以顯著增強CAR-T細胞療法的腫瘤清除能力。
 
研究人員發現，癌症患者的T細胞在製作成CAR-T細胞的過程中，若使用常見的Dynabeads技術向T細胞呈獻同樣是CD3/CD28抗原，會比健康人的T細胞更容易被過度刺激，而失去功能，或是更容易疲勞而降低增殖能力。
 
研究人員指出，CAR-T細胞不僅需要轉變成具有功效的狀態，還必須增殖數百萬個細胞，才能有效清除患者體內的腫瘤細胞。
 
研究人員David Zhang指出，APC-ms可以精準地控制刺激劑量，對於來源於患者的T細胞來說，存在一種個人化的「甜蜜點」，這通常比一般刺激劑量低，但可以將CAR-T細胞的功效與增殖功能提高到最大。
 
Zhang表示，APC-ms的方法比Dynabeads更自然，因為APC-ms讓CAR-T細胞像一般T細胞與抗原呈獻細胞的互動一樣，與抗原呈獻細胞形成「免疫突觸(immunological synapse)」，讓T細胞處於最佳的受刺激狀態。
 
從體外研究到製造CAR-T細胞，研究團隊沒有發現ALL與CLL患者所製作出來的CAR-T細胞之間具有差異，不過，可以確定的是，透過APC-ms技術，能產生更多對腫瘤細胞具有高度毒性的細胞，CD8+與CD4+ T細胞比率(CD4/CD8 ratio T-cell)也更加平衡，並且能產生更多記憶型T細胞。
 
而研究團隊也進行了小鼠體內試驗，用不同的濃度刺激所產生的CAR-T細胞產品在靶向表現CD19的布凱特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)時，也再次驗證，以低於一般濃度刺激所產生的CAR-T細胞毒殺癌細胞的效果更好。
 
研究人員David Mooney表示，利用癌症患者T細胞所製成的CAR-T細胞產品功效通常不如健康人T細胞製成的CAR-T細胞產品，我們的研究發明出一種精確可控的生物材料，讓CAR-T細胞抗原刺激劑量與患者的T細胞表型相匹配，可以此改善CAR-T細胞療法的功效，並能解決目前CAR-T細胞增殖量不足的問題。
 
參考資料：https://www.worldpharmanews.com/research/6256-car-t-cell-cancer-immunotherapy-gets-personal
論文：https://doi.org/10.1038/s41467-023-36126-7
 
(編譯/李林璦)