近日(12月26日)，美國威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)的研究團隊，開發出一項胰腺癌類器官篩藥系統，他們以此篩選6千多種藥物，測試其對胰腺癌的作用，並發現其中perhexiline maleate這項已知的心臟病藥物，可望對胰腺癌產生療效。該論文被發表於期刊《Cell Stem Cell》。

該研究中使用的類器官，是以健康小鼠胰臟組織，針對最常見的胰腺癌——胰腺導管腺癌(PDAC)所製成，經過工程改造，該腫瘤類器官帶有已知可驅動人類胰臟癌變的不同突變，其中，Kras G12D是多數PDAC病例中都會發生的突變。

在測試了包括美國食品藥物管理局(FDA)已批准或仍在實驗中的6千多種化合物後，研究團隊確定了幾項會嚴重破壞腫瘤類器官生長的化合物；其中效果最好的為治療心絞痛的老藥——perhexiline maleate。

該研究發現，適度劑量的perhexiline maleate可阻止所有帶有Kras G12D突變的類器官生長，藥物作用幾天後，部分類器官會被完全破壞，而對缺乏該突變的健康類器官，perhexiline maleate不會產生破壞作用。

研究團隊也測試將該PDAC類器官移植到小鼠體內，發現perhexiline maleate同樣可起作用，對於用人類胰臟組織衍生的PDAC類器官，也有相似的效果。

進一步比較經基因工程處理和未經處理的類器官後，研究人員發現，KRAS這項與癌症相關的突變，會大幅增加類器官細胞中膽固醇的產生，而perhexiline maleate能夠抑制關鍵的膽固醇代謝途徑調節因子SREBP2，進而抑制膽固醇的增加。

過去已知，膽固醇是包括肺癌等其他癌症中，維持腫瘤惡性生長的重要因子。此外，他們還發現，perhexiline maleate在其他幾種具有不同KRAS突變的人類類器官中也有作用，因此初步證明，這項減少膽固醇合成的機制，有機會成為KRAS突變癌症的治療策略。

Perhexiline maleate目前已被澳洲等國批准作為心絞痛藥物，但由於其具有肝損傷和周圍神經損傷的嚴重副作用，因此早在1980年代就從歐洲市場退出，且從未在美國取得批准。

威爾康奈爾醫學院的研究人員表示，該藥物不太可能以目前的形式直接用於治療PDAC，不過由於其化學結構單純，未來有機會進一步調整來提高其效力、安全性、血中半衰期等特性，再作為癌症療法。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590923004113?via%3Dihub

2. https://www.news-medical.net/news/20231226/New-drug-screening-system-helps-uncover-promising-target-for-pancreatic-cancer-treatments.aspx

(編譯/巫芝岳)