「臺日非病毒CAR-T細胞治療的未來新前景研討會」

首個非病毒PiggyBac CAR-T進臨床!SNBL:善用臨床前慎防脫靶毒性

撰文記者 吳培安
日期2024-05-22
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昨(21)日,經濟部生技醫藥產業發展推動小組(BPIPO)主辦「臺日非病毒CAR-T細胞治療的未來新前景研討會」。(攝影/吳培安)
 
昨 (21)日,經濟部生技醫藥產業發展推動小組(BPIPO)主辦之「臺日非病毒CAR-T細胞治療的未來新前景研討會」,特別邀請到信州大學醫學部小兒科教授中沢洋三(Yozo Nakazawa),以及新日本科學株式會社(SNBL)執行董事暨信州大學特聘教授下井昭仁(Akihito Shimoi)、SNBL全球服務暨溝通部門暨信州大學特任准教授望月秀美(Hidemi Mochizuki),分享開發非病毒CAR-T細胞治療的經驗與觀點,也邀請到富禾生醫總經理李建謀、永昕生物醫藥藥物開發處協理周維宜等臺灣再生醫療業者,分享精準免疫癌症治療以及CAR-T細胞治療生產製造的挑戰與未來。
 
BPIPO代理主任黃千岳致詞表示,日本與臺灣的友情深厚,臺灣竭誠歡迎日本的教授與公司來臺分享非病毒CAR-T細胞治療的新前景,雖然CAR-T細胞治療已應用於治療多項嚴重疾病,但其價格昂貴,且病毒載體具有安全性的疑慮,而非病毒載體的CAR-T細胞治療則能夠大幅提升安全性,期許透過此次專家分享能帶給臺灣產學研醫界等前瞻的CAR-T細胞治療觀點。
 

經濟部生技醫藥產業發展推動小組(BPIPO)代理主任黃千岳。(攝影/吳培安)
 

中沢洋三3項非病毒載體CAR-T進臨床

 
中沢洋三於其演講中,介紹他在非病毒載體之嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)的臨床轉譯研究。中沢洋三為日本CAR-T細胞治療領域知名學者,其專注於小兒科血液腫瘤的治療,並主導了信州大學在2021年4月展開之全球首個非病毒CAR-T細胞療法,用於急性骨髓性白血病(AML)及幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)治療的臨床試驗。
 
中沢洋三在2007年赴往美國貝勒醫學院留學、投入當時剛崛起的CAR-T療法研發,卻在2010年學成歸國後,立即面臨日本國內病毒載體稀缺且高價的挑戰,因此他也特別聚焦在非病毒載體CAR-T的開發。


信州大學醫學部小兒科教授中沢洋三(Yozo Nakazawa)。(攝影/李林璦)
 
中沢洋三說明,全球以轉位子(transposon)為基礎的非病毒載體CAR-T候選療法,目前僅有10項進入臨床試驗,一種是源自鮭魚的Sleeping Beauty,另一種是源自小菜蛾的PiggyBac。
 
中沢洋三團隊則是致力於推動PiggyBac的質體設計。他們設計出兩種DNA質體、分別攜帶嵌合抗原受體(CAR)和PiggBac序列,再透過電穿孔設備將兩種質體打入人類T細胞,完成非病毒載體CAR-T細胞的製造。中沢洋三表示,這種製程具有更快、更便宜、更安全的潛力,且CAR-T細胞具有幹細胞記憶特性、細胞耗竭程度較低,有望讓治療效果持續更久。
 
目前,中沢洋三團隊正全面投入以配體(ligand)為基礎的CAR-T細胞開發,並聚焦在受體酪胺酸激酶(RTK)、細胞激素受體等,其中有些還具有雙重標靶特性(dual-targetable);他也與另一位兒科癌症醫師柳生茂希(Shigeki Yagyu)共同成立新創企業A-SEEDS,並推動在日本、澳洲、美國的臨床試驗。
 
目前中沢洋三團隊已經啟動了三項非病毒CAR-T臨床試驗,分別是靶向GMR、治療AML的臨床1/2期試驗;靶向HER2、治療惡性肉瘤(sarcoma)的臨床1期試驗;靶向EPHB4、治療神經母細胞瘤(neuroblastoma)及實體癌的臨床1期試驗,將會在下個月啟動。
 

SNBL:慎防CAR-T細胞脫靶毒性 善用臨床前自體、異種移植模組 

 
SNBL執行董事暨信州大學特聘教授下井昭仁,以及SNBL全球服務暨溝通部門暨信州大學特任准教授望月秀美,分享在CAR-T細胞新藥開發中,利用靈長類動物模型作為CAR-T臨床前安全性評估的重要性。
 
下井昭仁表示,CAR-T細胞雖然展現出令人振奮的治療效果,但有許多安全性問題備受關注。例如細胞激素釋放症候群(CRS),這種強烈的免疫系統副作用,可能會讓患者發燒、呼吸困難、低血壓,在接受CAR-T輸注後6小時就送加護病房,卻沒有方法能夠事前診斷,是當前CAR-T最受關注的副作用之一。
 
下井昭仁指出,CAR-T開發過程中的安全性評估要點,除了CRS以外,還有評估在異種移植模型產生的移植物抗宿主疾病(GVHD)效應,輸入生物體內的CAR-T細胞劑量,還有攻擊帶有標靶之正常細胞的脫腫瘤毒性(on-target off-tumor toxicity)之不良反應。
 

新日本科學株式會社(SNBL) 執行董事暨信州大學特聘教授下井昭仁(Akihito Shimoi)。(攝影/李林璦)
 
望月秀美強調,齧齒類動物的異種移植(xenograft)模組,雖然能夠評估功效和藥理學,但不適合用於脫靶毒性的研究,而CAR-T的脫靶毒性必須要謹慎提防,特別是如果它發生在重要器官,可能會對治療對象造成致命傷害。
 
針對這項需求,SNBL開發出兩套食蟹猴(Cynomolgus Monkey)的脫靶毒性評估系統,包含自體模型及異種移植模組,可幫助CAR-T開發商在高度近似於人類的靈長類模型中評估,以開發出更安全的CAR-T投入臨床試驗;不過,也必須注意這兩種模組有各自的侷限性。
 
望月秀美舉例說明,目前SNBL已與中沢洋三研究團隊,合作兩項候選療法的臨床前試驗。其一是在自體模型中,將猴子的PBMC細胞製成GMR CAR-T細胞,此設計的排斥性較低,可以進行較為長期的毒性觀察,但必須注意猴子的CAR-T細胞只是人類CAR-T細胞的替代品,無法完全反應人類的CAR-T細胞。
 
其二是在異種移植模型中,將人類的EBHB4 CAR-T細胞移植到猴子體內,藉此研究未來投入臨床試驗中的CAR-T細胞可能存在的毒性,但這種方式有可評估毒性時間較短的侷限。
 

新日本科學株式會社(SNBL) 全球服務暨溝通部門暨信州大學特任准教授望月秀美(Hidemi Mochizuki)。(攝影/李林璦)
 
(報導 / 吳培安、李林璦)