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國衛院院長司徒惠康(攝影/吳培安)
國衛院院長司徒惠康致詞表示,此次邀請到在製藥界有超過30多年藥物研發經驗的多位專家,專家們擁有多次從實驗室研究、臨床前試驗、臨床試驗到上市的經驗,將與大家分享從實驗室到商業化的轉譯醫學創新旅程。
司徒惠康也分享,國衛院過去已研發23個候選藥物,其中11個技轉給業界,8個藥物通過美國、臺灣或中國新藥臨床試驗(IND)申請,其中由國衛院生技與藥物研究所所長謝興邦開發、治療糖尿病的DPP4抑制劑DBPR108已完成臨床三期試驗,是台灣轉譯醫學的最佳代表之一。
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BlossomHill Therapeutics執行長崔景榮(攝影/吳培安)
崔景榮:從藥物設計到商業化 剖析三大NSCLC標靶藥
BlossomHill Therapeutics執行長崔景榮,以crizotinib、lorlatinib和repotrectinib這三項她曾主導研發、並已獲美國食品藥物管理局(FDA)核准的腫瘤藥物做舉例,詳細分享其從設計藥物到商業化上市的思路。
崔景榮指出,在設計crizotinib時,是基於選擇性ATP競爭性c-Met激酶抑制劑PHA-665752來設計,改善其溶解度、以及其與激酶袋狀活性位(kinase pocket)的相互作用,但雖然一開始是從c-Met抑制劑出發,後來發現crizotinib對ALK、ROS都有選擇性抑制效果,因此2011年,FDA批准crizotinib治療ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC),也成為首款ALK抑制劑。崔景榮強調,「這是首次顯示肺癌也有望成為慢性疾病的證據。」
而另一款ALK/ROS1抑制劑lorlatinib,則改善了腦部細胞穿透性,首次是在2018年獲FDA批准二/三線治療ALK陽性轉移性NSCLC患者,2021年,再獲批可治療一線治療ALK陽性轉移性NSCLC患者,今年5月公布lorlatinib治療ALK陽性NSCLC患者的5年追蹤結果,高達60%患者治療5年後未出現惡化。「首次顯示肺癌也有望成為慢性疾病。」崔景榮強調。
崔景榮接著介紹,repotrectinib則是針對酪胺酸激酶突變的抗藥性結構重新設計藥物分子,該藥在2023年獲FDA批准,用於治療ROS1陽性NCSLC,中位無惡化存活期(PFS)達35.7個月。從開發crizotinib走到repotrectinib,可謂是逐步打造下一世代癌症療法。
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泰勵生物總裁仲伯禹(攝影/吳培安)
仲伯禹:從生物學到轉譯醫學 找到高選擇性標靶藥
泰勵生物總裁仲伯禹,分享口服高選擇性的c-Met抑制劑Bozitinib從實驗研究到臨床的過程。仲伯禹擁有20多年腫瘤藥研發經驗,先後就職於美國禮來(Eli Lilly)、中美冠科等企業,領導多項創新藥研發,有近10個藥物進入臨床試驗,其中已上市的Bozitinib是目前已知選擇性最好的激酶抑制劑之一。
他指出,Bozitinib是一款細胞間質上皮轉化因子(c-Met)受體酪胺酸激酶抑制劑,最初是由中美冠科研發,後來由中美冠科獨立的公司CBT pharmaceuticals與中國浦潤奧生物合作研發,2021年鞍石生物又對浦潤奧生物進行100%股權收購,因此將Bozitinib收入囊中。
他表示,c-Met是許多腫瘤類型中存在的異常基因,當c-Met過度活化,會使受體酪胺酸激酶(RTKs)傳導訊號異常,導致腫瘤細胞增生、遷移(migration)、侵襲(invasion)並轉移(metastasis)。
中美冠科開發的Bozitinib,在生物學研究中首先證實,在468種激酶中Bozitinib可和c-Met高專一性的結合,此外在許多腫瘤細胞株移植動物模型(CDX)和人源腫瘤移植動物模型(PDX)中,證明Bozitinib可抑制各種腫瘤生長。
由於c-Met的路徑異常活化,主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增和MET蛋白過度表現、MET蛋白融合,4種類型。在轉譯醫學中,Bozitinib也首先證實可用於治療c-MET外顯子14突變的NSCLC,並在2023年11月取得中國國家藥品監督管理局(NMPA)附加條件批准上市。
接著他們又證實,Bozitinib可用於MET14外顯子跳躍、PTPRZ1-MET融合和 MET擴增的神經膠質母細胞瘤(GBM),該療法也在去年獲得NMPA優先審查資格,並於2024年初,也獲得NMPA針對GBM核准上市。
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TBMC執行長張幼翔(攝影/吳培安)
張幼翔:TBMC已建mRNA療法、MSC、生物製劑相關CMC 今年8月完成CHO-C細胞株品管
TBMC執行長張幼翔,分享了TBMC在建立「藥品化學製程管制(CMC)」流程的經驗。他表示,TBMC花費七個月的時間建構mRNA療法的CMC,從小量生產到能進行臨床前和臨床一期研究、安定性試驗,最終完成能提交新藥臨床試驗(IND)申請等級的CMC架構。針對用於遞送核酸的腺相關病毒(AAV),TBMC也已建立了相關的品質、純度、安全性檢驗項目。在人類間質幹細胞(hMSC)相關細胞產品中,TBMC也正在建構完整的自動化生產平台。
對於市場相對成熟的生物製劑生產,張幼翔表示,TBMC花費八個月,建構了從完成目標基因定序至毒理測試批次的能力;其針對CHO-C細胞株生產產品的品管流程,也預計在今年八月完成。
此外,張幼翔也分享美國食品藥物管理局(FDA)對於CMC相關指引,在2011年時,一改過往要求「3批次穩定」的確效方式,而是要求需連續性收集製程中的確效數據,來證明製程的穩定性,因此,製程中只要有些微更動,可能就得重新提交CMC審核。
他也仔細說明,藥廠使用的確效流程通常包括三大階段:1. 製程設計(藥品開發和鑑定階段)、2. 商業化製程驗證、3. 持續性的製程確效。而在第一階段,需建立產品的「目標產品品質概述」 (QTPP),和風險評估、控制策略等;第二階段則需要設施與設備的驗證,以及「製程認證」(Process Performance Qualification, PPQ)。張幼翔並建議,通常進入臨床三期階段後,幾乎不會再對CMC進行大型更動,否則會面臨要重新提交審核的困難。
專家解析「實驗室到商業化鴻溝」:決策的勇氣與平衡、商化成本控制
在會後座談中,由國衛院生技與藥物研究所所長暨美國國家發明家學院(NAI)科院士謝興邦主持,邀請崔景榮、仲伯禹以及張幼翔解析藥物從實驗室走到商業化的鴻溝。
對於藥物從實驗室走向商業化過程中,最困難的挑戰為何,專家們也紛紛提出自身觀點。崔景榮指出,研發順利時都很容易做決策,但最困難的是有勇氣在交叉路口做出抉擇,不僅背後要有足夠知識外,也要有不一定符合當今趨勢,跨出思考邏輯框架的自信。
仲伯禹同樣認為,對「瓶頸」做決策最為困難,有時我們無法找到最完美的解決方案,只能在決策中做平衡。例如:我們可以接受代謝、藥物動力學的改變,但在不能妥協的毒理方面,就寧願犧牲溶解度或另外設計配方來滿足現況。
此外,針對與會者發問「藥品商化過程成本過高」的問題,張幼翔根據抗體藥物的發展經驗指出「必須靠生產技術的革新來解決」。他表示,透過更好的製造技術來降低生產成本,確實是包括TBMC在內的製造商的重要任務,且為讓病人能確實使用到藥物、不會因藥價高昂而難以接受治療,藥廠和製造商也責無旁貸。
(報導/李林璦、彭梓涵、巫芝岳)