只要打一針，終生控制膽固醇有望了？美國時間10日，一項由美國生技公司Chroma Medicine發表於《Nature Medicine》的新研究指出，透過表觀遺傳編輯(epigenetic editing)技術將PCSK9基因加以靜默的基因療法，已在細胞實驗、老鼠實驗及非靈長類動物實驗證實，有機會成為高膽固醇的一次性療法。
 
高膽固醇是心血管疾病的重大風險因子之一，而在身體控制膽固醇的機制中，PCSK9基因扮演著關鍵角色，其編碼出的PCSK9蛋白會透過降解LDL受體，從而調節膽固醇的濃度。
 
雖然現在已經有像是他汀類(statins)和針對低密度脂蛋白(LDL)受體的調節療法，能夠幫助控制血中膽固醇濃度，但患者仍需要終生服用或是頻繁注射；雖然也有靶向PCSK9的單株抗體，或是以RNA為基礎的療法能夠有效降低PCSK9的活性，但也仍需要持續給藥。
 
在這項研究中，團隊設計了一種不涉及修改DNA序列的表觀遺傳技術，使PCSK9基因靜默，並將其命名為「PCSK9表觀遺傳編輯器」(PCSK9-EE)。PCSK9-EE利用修飾過的CRISPR將甲基團(methyl groups)帶到PCSK9基因上，並將其基因表現關閉。
 
他們將這項技術在人類肝臟細胞、轉殖人類PCSK9基因的老鼠、非人靈長類等模型中測試，並利用脂質奈米載體(LNP)作為遞送PCSK9-EE的工具，以一次性靜脈注射給藥，結果在所有的實驗中都發現PCSK9顯著下降，且具有長時間的持續效果。
 

一針關閉PCSK9表現有助降低血膽固醇 尚待人體試驗證實

 
研究團隊首先在實驗室中，證實PCSK9-EE能在人類肝臟細胞中，抑制PCSK9基因表現長達數週之久。
 
其後，他們在轉殖人類PCSK9基因的老鼠中，確認此療法將PCSK9濃度降低了超過98%，且LDL維持低濃度持續超過1年。此外，他們也透過部分肝切除手術，確認肝臟再生、肝細胞分裂的狀態下，表觀遺傳修飾的效力也能夠維持。
 
最後，研究團隊在非人靈長類之動物模型，透過抽血測量LDL膽固醇濃度，測試PCSK9-EE的效果。結果發現PCSK9濃度降低了將近90%，LDL降低了約70%，足以和現有的降血膽固醇療法匹敵。
 
團隊也採用全基因體分析，確認是否發生了非預期的潛在的基因修飾。結果發現，雖然有少量的脫靶DNA甲基化，但沒有導致顯著的基因表現變化，或是導致DNA的永久性變化。
 
此外，肝功能檢測也顯示，這項療法並沒有對肝臟造成顯著毒性或損傷，僅有肝臟酵素暫時性提升，但在數日內便回歸正常。
 
不過，此研究依然觀察到實驗動物的個體差異，有些靈長類展現出降低的甲基化程度、降膽固醇效果較低，這可能和藥物在不同個體內吸收的效率與方式有關。
 
除此之外，研究團隊還設計了一種能夠移除PCSK9基因上甲基團的表觀遺傳活化器，成功逆轉表觀遺傳修飾、使老鼠體內的PCSK9基因表現回到正常，為該療法的安全性多加了一層措施，在必要時能夠扭轉此療法的效果。
 
雖然此療法證實了表觀遺傳編輯能夠提供一種只須施打一針，便能提供安全且更持久的降血膽固醇治療方案，但仍需要進一步的研究，確認在人體中潛在的脫靶效應和長期結果。
 
參考資料：
https://www.news-medical.net/news/20250211/One-shot-to-lower-cholesterol-for-life-Scientists-unlock-a-groundbreaking-gene-therapy.aspx
原始研究：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03508-x
 
(編譯 / 吳培安)