近(13)日，美國麻省理工學院(MIT)團隊研發出一種高效、簡化的轉換方法，使用3種轉錄因子及2個基因，就可以將單個皮膚細胞轉換成超過十萬個神經元，且過程不需要經過誘導多能性幹細胞(iPSC)。該研究相關之2篇論文已發表於《Cell System》期刊。
 
約20多年前，日本的科學家發現，將4種轉錄因子送入皮膚細胞，可誘導其轉化為iPSC，並分化為多種細胞類型，儘管這個研究具有突破性的意義，但其過程仍需數周時間，此外，許多細胞最終無法完整分化為成熟的細胞種類，成為該領域一大挑戰。
 
領導這項研究的麻省理工生物醫學工程和化學工程系W. M. Keck職業發展教授 Katie Galloway，正在使用「直接轉換技術」，即不經過iPSC的階段，直接將體細胞轉換為運動神經元。
 
Galloway的研究小組和其他團隊，先前就嘗試過這種直接轉化技術，透過6種轉錄因子和另外2種刺激細胞增殖的蛋白質的組合進行轉化，但產量非常低——不到 1%，主要是因為這8個基因，需要單獨使用病毒載體各別傳遞，因此很難確保每個基因在細胞中都能達到正確的表現量。
 

克服病毒載體攜帶挑戰、產率提高超過10倍 

 
因此這次研究，Galloway團隊從原先6種轉錄因子開始逐一篩選，最終確定了3種能成功完成轉換的關鍵轉錄因子——NGN2、ISL1和LHX3。
 
當基因數降低至3個時，團隊便能使用單一改良病毒(single modified virus)一次輸送3個基因，以確保每個細胞都有足夠的基因表現量。
 
接著團隊再使用另一種病毒遞送編碼p53DD和變異型HRAS這兩個基因，讓皮膚細胞在轉為神經元前大量複製，使神經元的產率提高超過10倍。
 
為了找出效率最高的基因輸送方式，研究團隊將這些細胞輸送到小鼠大腦的紋狀體進行測試。他們在3種不同遞送病毒中測試，發現逆轉錄病毒的轉化率最高，2週後不只許多神經元存活下來，這些移植細胞也似乎正在與其他腦細胞形成連結。
 
此外，在體外實驗中團隊發現，這些細胞可測量到電活動和鈣訊號，證明它們能與其他神經元進行訊號聯絡。
 
Galloway表示，未來希望提高這種方法在人類細胞中的轉化效率，以便產生大量的神經元，並搭配現有iPSC衍生的神經元治療漸凍症(ALS)療法，以治療脊髓損傷或影響動作控制的疾病。
 
資料來源：
https://www.sciencedaily.com/releases/2025/03/250313130305.htm#google_vignette
原始研究：
https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00038-9
https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00039-0
 
(編譯/實習記者 康育華)