今(29)日，美國上市細胞治療公司Senti Biosciences共同創辦人暨執行長、合成生物學專家盧冠達(Tim Lu)，於「細胞治療新科技研討會-自動導航細胞在癌症治療的新突破」中，分享其開發的自動導航細胞(Self-Driven Smart Cells)在血液腫瘤治療的新突破。其後，臺中榮總細胞治療與再生醫學中心主任李冠德，也從細胞治療臨床應用現況與挑戰為題演講。
 

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盧冠達：邏輯閘為細胞添加「開關」降低脫靶效應 提升CGT抗癌潛力！

 
盧冠達指出，當前的細胞療法在癌症治療上仍受到限制，除了副作用和大量生產的困難外，許多癌症並不像B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤等有「乾淨」(clear)的靶點，能夠開發對應的CAR-T療法精準攻擊腫瘤細胞，若細胞療法的攻擊無法辨識、避開正常細胞，就可能造成脫靶效應(off-target effect)。
 
因此，Senti Bio導入電機領域的邏輯閘(logic-gated)概念，利用合成生物學設計「基因電路」，讓細胞可以自己控制開關，遇到指定的靶點就展開攻擊或停火，甚至是抵達特定的組織才展開攻擊，進一步提升細胞療法的潛力。
 
Senti Bio目前進展最快的臨床階段細胞療法SENTI-202，即是鎖定既無單一乾淨靶點、又容易因白血病幹細胞(LSC)殘留而復發的急性骨髓性白血病(AML)，開發搭載多種邏輯閘的嵌合抗原受體自然殺手細胞(CAR-NK)療法。
 
這種CAR-NK細胞上靶向CD33或FLT3的「OR」邏輯閘，可針對帶有兩種標靶之一或同時皆有的細胞展開攻擊，另外透過「NOT」邏輯閘，保護正常的造血幹細胞和前驅細胞(HSPC)免受攻擊。
 
盧冠達也表示，由於SENTI-202是採用捐贈者提供、可大量擴增的異體細胞，因此是一種現成即用(off-the-shelf)的療法。他們也透過與衍生公司GeneFab的合作，由GeneFab代工生產SENTI-202，該公司除了委託開發製造服務(CDMO)，也可為客戶提供合成生物學研究服務。  
在今年5月甫落幕的美國癌症研究協會(AACR)年會中，Senti Bio也公布了SENTI-202針對復發或難治型AML患者的臨床一期試驗期中結果。結果顯示，在淋巴清除後給予SENTI-202治療，具有良好的安全性。
 
6位患者中有4位達到複合完全緩解(cCR)，且其中3位的可測量殘餘病灶(MRD)呈陰性，所有療效仍在持續中。初步藥物動力學資料顯示，其特性與異體NK細胞療法一致，時間飛行質譜流式細胞儀(CyTOF)分析亦顯示，其具有殺傷白血病幹細胞(LSC)、同時保護HSPC的功能，符合SENTI-202的邏輯閘控基因電路設計的預期。目前SENTI-202的劑量探索仍在進行中。
 

李冠德：細胞治療高度個人化 有賴醫療機構執行臨床試驗、提供證據 

 
李冠德從臺中榮總細胞治療與再生醫學中心的角度出發，分析細胞治療在腫瘤臨床應用現況與挑戰。他指出，即使是同樣靶點的CAR-T，成效也不見得一樣，引起的副作用也不盡相同，因此無論是比較療效優勢、或是健保給付與否，都需要臨床試驗提供有力的證據予以支持。
 
他以目前FDA已經批准的axi-cel、liso-cel、tisa-cel三款CD19 CAR-T細胞療法，各自在臨床試驗中展現的成效為例，它們在第三線治療的緩解效果都不錯，但做為第二線治療、與標準治療(骨髓移植)比較時，axi-cel和liso-cel就顯著更優，tisa-cel則無顯著優勢。  
李冠德強調，細胞治療是高度個人化的癌症免疫療法，即使已經有多項產品獲批，但還是有將近一半的患者沒辦法在CAR-T治療後獲得持續緩解。潛在的原因有許多，可能和產品差異、患者差異、腫瘤差異有關，甚至是淋巴清除的強度、取出的T細胞種類與品質、橋接治療(Bridging therapy)也有關，這也有賴醫師在細胞治療累積的經驗，來為患者提供治療建議。
 
此外，李冠德也分享，國際上也已經有研究團隊將CAR-T療法投入自體免疫疾病治療，並且取得初步成效。有鑑於這些趨勢，臺中榮總細胞治療與再生醫學中心除了GTP實驗室，也已經分別針對血液腫瘤與自體免疫疾病設立小組及專業照護團隊，輔助相關臨床試驗和研究的推進。
 
目前臺中榮總正在與臺灣某藥廠合作開發創新的T細胞受體T(TCR-T)細胞療法，已進入臨床試驗階段，也與國際藥廠開發一種靶向創新靶點FRα的細胞治療中。
 

健保給付偏低 可能影響海外廠商引進創新細胞治療意願

 
在綜合討論中，針對Senti Bio未來是否有可能來臺灣發展，盧冠達表示SENTI-202是一種異體細胞療法，目前都是在美國生產、冷凍運輸到海外，未來商業化大量生產時，會再尋找海外據點，屆時臺灣將是潛在的選項之一。他也分享，國際上的基因改造設計研究進展速度非常快，但仍受限於臨床試驗進展的速度，以及法規和製造方面的挑戰。
 
李冠德也回應，AML治療難度確實很高，容易傷及其他正常血球、腫瘤負擔(tumor burden)也很高，從醫院的角度來說，照護團隊其實不太敢貿然接下AML的臨床試驗，因此他非常期待SENTI-202未來也能申請來臺進行臨床試驗。不過他也點出，現今臺灣健保對細胞治療產品的給付偏低，可能影響業者進入臺灣市場或是私立醫院提供細胞治療的意願，期盼健保能夠給予特別考量。