7月24日，台寶生醫(6892)於亞洲生技大會(BIO Asia-Taiwan)期間主辦「2025調節型T細胞國際研討會」，聚焦於調節型T細胞(Treg)在免疫調節的功能與臨床轉譯，邀請到多位來自美國哈佛大學、梅約醫學中心(Mayo Clinic)、約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)等的免疫學先鋒學者分享最新研究，台寶生醫也在會中公布其與美國再生醫療公司TRACT合作、將Treg應用在降低器官移植風險之臨床試驗最新進展。
 
Treg長久以來被認為是免疫耐受性(immune tolerance)的重要調節者，在基因工程的進展下增加了Treg的穩定性、專一性和功能應用，逐漸從學術研究走向臨床，成為近年免疫疾病創新療法開發中備受期待的細胞之一，有望為自體免疫疾病及預防移植排斥反應帶來新療法。
 
台寶生醫董事長郭旭崧於開場致詞中表示，Treg的研究逐漸成熟，全球已有數百項Treg潛力療法正在臨床開發中，但目前還沒有任何一項Treg療法獲得全球法規監管單位批准，台寶生醫則有機會成為此領域的先行者，也期待藉由今天的論壇，為與會聽眾帶來啟發。
   
台寶生醫執行長楊鈞堯也表示，台寶在與美國TRACT公司團隊跨國合作下，成功建立具臨床及品質與量產能力的Treg平台，現也推動Treg療法TRK-001在美國、台灣的臨床二期試驗，適應症涵蓋腎臟移植後的免疫耐受建立與特定自體免疫疾病。
 
此外，台寶與美國哈佛大學合作的研究計畫，也於近期完成初步結果報告，建立了濾泡調節型T細胞(Tfr)的大數據資料庫，並篩選出具潛力的基因修飾候選基因，成為開發新一代產品的基礎。
 
今年5月，台寶進一步與梅約醫學中心簽署合作意向書，雙方於美國鳳凰城共同打造創新園區，專注於次世代細胞治療製程技術的研發，並結合台寶自主開發的短製程平台FAST CGT，攜手推動次世代細胞治療產品的發展。而本次也藉由BioAsia大會簽署正式和合作商業條件協議，確立雙方合作包含調節型T細胞在內的新世代細胞醫療製程開發的分潤條件與合作方式細節，正式啟動雙方的合作計劃。
 

Arelene H. Sharpe：STUB1新型免疫療法新靶點

 
首位講者為曾擔任過哈佛醫學院免疫學系主任、哈佛大學醫學院Kolokotrones University教授Arelene H. Sharpe，致力研究T細胞共刺激途徑及其免疫調節功能。其突破性工作之一是闡明了PD-1和PD-L1途徑機制，推動了癌症免疫療法的革命。她分享如何利用CRISPR基因編輯技術平台，發現新的免疫療法標靶與機制。
 
Sharpe首先介紹PD-1途徑及其作用機制，她表示，PD-1途徑是免疫系統抑制的典型代表，在維持耐受方面具有重要作用，PD-L1在不同細胞類型上表現，對於控制發炎消退和保護標靶器官免受自身免疫攻擊至關重要。
 
此外，PD-1途徑特別在T細胞記憶形成中發揮作用，影響細胞命運的決定。然而，腫瘤和微生物等「最聰明的免疫學家」也反覆利用這一途徑，來逃避免疫系統的清除。
 
但T細胞在長期與病原體或腫瘤細胞「戰鬥」後，變得疲憊不堪，無法有效發揮免疫功能，最終甚至喪失其殺傷和清除病原體或腫瘤細胞的能力，即所謂「T細胞耗竭(exhaustion)」。
 
研究顯示，高PD-1表現的T細胞功能較差，阻斷PD-1可恢復耗竭T細胞的功能，此一發現，也迅速應用到人類慢性病毒感染和癌症研究。
 
不過，Sharpe指出，耗竭T細胞存在多個亞群，僅憑PD-1表現並無法判斷細胞是耗竭還是活化。PD-1對不同狀態的T細胞也存在不同影響：在幹細胞中，PD-1反而是促進其增殖及分化，對耗竭細胞的最終影響有限。 Sharpe認為，PD-1中的「P」代表「保存」(preserve)，因為它保護幹細胞免於最終成為耗竭細胞。同樣，在CD8記憶T細胞中，PD-1也保護幹記憶型T細胞(stem cell-like memory T cells, TSCM)。
 
在癌症環境中，CD8 T細胞呈耗竭狀態，功能低下，PD-L1可在非造血或造血細胞的腫瘤細胞微環境中的表現。抗PD-1或PD-L1抗體藥物可阻斷這一相互作用，釋放強大的抗腫瘤免疫反應，增強CD8 T細胞的殺傷力和細胞因子生成。目前，PD-1和PD-L1抑制劑已獲批用於超過25種腫瘤類型。
 
Sharpe指出，不同腫瘤類型的反應率差異很大，只有部分患者對治療有反應。深入理解PD-1途徑，理解反應和耐藥機制這一關鍵，將能推動更多合理的組合療法設計，惠及更多患者。
 
Sharpe表示，PD-1是「公平的抑制者」，抑制所有類型的T細胞，也包括Treg細胞。她以其實驗室研究為例，團隊在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)的小鼠模型(一種人類多發性硬化症的動物模式)上，誘導性地剔除Treg上的PD-1後，可延遲疾病發作並減輕嚴重程度。同樣，在第1型糖尿病模型中，缺乏PD-1的Treg小鼠也免於疾病發展。
 
目前，Sharpe與布萊根婦女醫院病理學系的Sabina Signoretti和Tony Trierri合作，研究轉移性腎癌Treg細胞上的PD-1預測價值，分析了nivolumab(抗PD-1抗體)與Everolimus臨床試驗的組織樣本，檢視PD-1高表現的Treg與CD8 T細胞上PD-1的比率。
 
結果發現，抗PD-1治療組中，Treg上PD-1高表現與CD8 T細胞的比率較高者，總體反應率和存活時間較短，顯示該比率具有預測價值。這一發現，也正在擴展至其他細胞類型。
   
Sharpe接著介紹了利用CRISPR識別新治療靶點及其作用機制的最新進展。目前，團隊已經鑑定了大量調節先天和適應免疫反應的基因，這些基因在腫瘤、自身免疫和發炎中具有潛力。
 
研究也從製作剔除小鼠基因轉向開發體內CRISPR篩選方法，團隊開發了體內池式CRISPR篩選系統(CHIME)，允許在同一微環境中評估數千個基因，並針對T細胞重點識別治療靶點，從而使用表現Cas9的LSK細胞開發了一系列CRISPR工具，且透過與Broad研究所John Dench的合作，驗證了CRISPR插入的高效及最小的脫靶效應。
 
其篩選研究則聚焦於PTPN2，PTPN2在腫瘤細胞中對調節干擾素γ生成和凋亡具敏感性，與小鼠和人類的免疫耐受相關。實驗驗證了敲除PTPN2，可增強T細胞反應並改善抗PD-1治療效果，在B16黑色素瘤模型中顯著減緩腫瘤生長。
 
Sharpe指出，PTPN2已成為癌症免疫療法靶點，目前正進行PTPN1/2小分子抑制劑的臨床一期試驗。團隊也進一步開發了高通量篩選系統，並針對899個基因進行高通量篩選，選擇出可成藥性相關的基因，也鑑定出STUB1作為類似PD-1和PTPN2的新型免疫療法的新靶點。
 
STUB1是一種E3泛素連接酶，在腫瘤細胞中可增強干擾素γ受體和腫瘤細胞的殺傷敏感性。實驗驗證剔除STUB1可增強T細胞對多種腫瘤(B16和LLC)的反應，顯著減少腫瘤生長，並增加T細胞浸潤、干擾素γ和顆粒酶生成，降低TGF-β表現。通過泛素化質譜分析，也發現STUB1敲除後，CHIC2蛋白增加。
 
CHIC2蛋白在細胞訊號傳導和調控中扮演關鍵角色，尤其在TGF-β和Wnt訊號途徑中具有抑制作用。此外，CHIC2基因的異常表現與多種癌症的發生與發展密切相關，如急性髓性白血病和某些類型的乳腺癌和肺癌。
 
而敲除STUB1也增強IL-27受體訊號，促進T細胞向腫瘤遷移、增強，同時增加腫瘤細胞對T細胞殺傷的敏感性。
 
Sharpe表示，團隊目前正在擴展研究至涵蓋不同細胞系和疾病背景，目前已可篩選約1000個基因，包括擴展至CD4細胞和Treg。
 

Peter T. Sage：Tfr細胞亞群在抗體介導疾病中的調控研究

 
第二位講者是哈佛大學醫學院與布萊根婦女醫院(BWH)醫學副教授Peter T. Sage，2017年在BWH腎臟科移植研究中心創辦了他的獨立實驗室，專注於研究免疫系統如何在健康和疾病環境中控制抗體反應，特別針對濾泡T細胞亞群(例如Tfh和Tfr細胞)如何調節B細胞反應，並在健康和疾病的各種情境下進行研究，包括過敏、疫苗接種、實體器官移植、感染、自體免疫疾病和衰老。
 
Sage首先簡易說明了早於5-60年前科學家就解開的人體免疫運作系統中，抗原、T細胞和B細胞的關係。他表示，當外周暴露於病原體時，抗原會沉積在樹突細胞上，CD4 T細胞感知這些抗原，而分化為濾泡輔助性細胞T細胞(Tfh細胞)，表現因子受體CXCR5，把Tfh細胞推向B細胞，Tfh細胞與傳遞抗原的B細胞相互作用，促進B細胞重組(從IgM轉為IgG)，最終生成記憶B細胞或漿細胞，後者產生大量抗體可以中和病毒或啟動自身的免疫。
 
但Sage強調，免疫系統必需精確調控，才能生成真正針對病原體的抗體，以防止自身發生疾病。這種調控由濾泡調節性T細胞負責。最近研究發現，Tfr細胞是Treg細胞的一個特殊亞群。Tfr細胞在調節生發中心(germinal center, GC)反應中發揮重要作用，尤其是調節Tfh細胞和GC-B細胞，從而影響抗體的產生。Tfr細胞參與許多免疫相關和炎症疾病的產生和發展。
   
Sage接著分享其對腎移植免疫排斥的研究。腎移植因為產生免疫排斥導致存活率低(5年62%，10年43%)，主要失敗原因是抗體介導的排斥反應(ABMR)。
 
Sage團隊開發了小鼠腎移植模型，模擬排斥反應。研究顯示，Tfh細胞和IL-21與排斥反應相關。通過 IL-21追蹤鼠(IL-21CRE x ROSA26)發現，起作用的Tfh細胞存在於引流淋巴結和移植腎中，揭示了其在排斥反應中的作用。
 
進一步對引流淋巴結和移植腎中的Tfh細胞進行單細胞RNA定序，發現引流淋巴結中有效應的Tfh細胞在移植腎過程中有不同轉錄程序，但對效應Tfh基因體產生表現，表明效應Tfh細胞可在淋巴結生成後進入移植腎，並進一步分化。
 
再透過Tfr-DTR小鼠模型(刪除特異性TFR細胞)，研究團隊發現剔除Tfr細胞導致排斥反應加速(存活期從60天縮短至25天)，血清中的特異性抗體增加，腎內C4D沉積和病理損傷加重，顯示Tfr細胞會限制ABMR。
 
Tfr細胞透過抑制生發中心B細胞(淋巴結和移植腎中均增加約4倍)及生成特異性抗體而發揮作用。此外，Tfr細胞還會調控生發中心B細胞中的IL-15表現，IL-15增加又與加速排斥相關，因此，中和IL-15可部分逆轉Tfr缺失的效應。
 
Sage表示，雖然CTLA-4-IG(免疫抑制劑)可以延長排斥時間(從21天至60天)，但同時抑制了生發中心的Tfr細胞，可能削弱Tfr的保護作用，揭示了在臨床應用上仍具複雜性。
 
團隊為了增加Tfr分化及穩定性，透過小鼠模型，研究追蹤了Tfr細胞的分化軌跡，發現晚期效應Tfr細胞(高BCL6表現)最具抑制性。Tfh細胞促進效應Tfr在晚期分化並維持其穩定性，意味著，缺失Tfh細胞將導致Tfr細胞表現而降低抑制功能。
 
Sage團隊已經將研究進一步用於人類腎移植患者中，在分析了淋巴結和血液中的Tfr 細胞後，發現血液中缺乏晚期效應Tfr細胞，但其在淋巴結中依然存在。從之前流感疫苗接種的縱向研究顯示裡，早期效應Tfr細胞在第7天出現但快速衰退，揭示了血液中Tfr細胞的動態變化。
 
Sage最後表示，Tfr細胞療法儘管尚未實現，但團隊已經模擬Tfr功能，並針對 IL-21開發了標靶MEKA79抗體的奈米系統，可選擇性靶向淋巴結和移植腎中的 IL-21。該系統可延長存活期約10天，並減少生發中心的B細胞，即使在排斥反應開始後(第7天)治療仍有效。也期望未來Tfr細胞療法可能成為新型治療策略。
 
(報導 / 王柏豪、吳培安)