上（9）月12日，美國冷泉港實驗室的Jason Sheltzer教授以CRISPR-Cas9基因編輯技術證實，六個廣為人知的腫瘤治療靶點竟然是錯的。諷刺的是，目前已知有十個藥物，其中七個在臨床階段，正根據錯誤的靶點與機制進行開發，牽連29項臨床試驗與上千位受試者。消息一出震驚全球。

六個有問題的靶點分別為CASP3、HDAC6、MAPK14、PAK4、PBK以及PIM1。十種藥物分別為針對CASP3的1541B與PAC-1、針對HDAC6的Citarinostat與Ricolinostat、針對MAPK14的Ralimetinib與SCIO-469、針對PAK4的PF-03758309、針對PBK的OTS514與OTS964，以及針對PIM1的SGI-1776。其中不乏國際知名大廠如輝瑞（Pfizer）與今年初已被BMS併購的旗下產品的賽基（Celgene），產品開發前景蒙塵。

兩年前基因編輯技術興起後， Sheltzer開始嘗試將CRISPR技術應於腫瘤治療，選定了經全球多個實驗室與數十篇重要論文驗證，對癌細胞生長至關重要的靶點MELK（maternal embryonic leucine zipper kinase）進行實驗。但當Sheltzer以CRISPR將MELK基因剔除後卻發現，沒有MELK基因竟也不影響癌細胞生長。此外，在沒有MELK基因的存在下，OTS167藥物（臨床二期試驗中的MELK抑制劑）卻仍能有效抑制癌細胞生長。換句話說，OTS167的抗癌機制與MELK無關，而是因「脫靶效應」影響了其他機制，此重大成果發表於2017年的《eLife》雜誌。

Sheltzer曾表示，錯誤的根源可能是研究方法所造成，臨床試驗中的許多靶點，往往是由五到十年前的舊技術所發現。當時為確認靶點，學界常使用一種名為RNAi的技術，認為此技術能達到專一性的靶點基因抑制。然而實驗卻證實，早期未成熟的RNAi技術常發生脫靶效應，除抑制目標基因外，也會影響其他序列相近的基因。因此，使用相對精準的CRISPR技術剔除靶點基因時，問題才會浮現。

意識到問題的嚴重性，Sheltzer決定對更多具類似背景的臨床藥物進行測試。本次公布的六個腫瘤靶點在經過CRISPR技術逐一驗證後，同樣被證實並非治療靶點。Sheltzer更以可行的實驗設計，成功找出部分藥物的真實靶點，例如原來被認為是抑制PBK的藥物-OTS 964，Sheltzer找出此藥真正的功能性靶點是與細胞生長分化相關的CDK11蛋白。然而，科學界至今對CDK11蛋白所知仍十分有限。

任職於丹娜.法伯癌症研究所的美國國家科學院院士William Kaelin教授在接受《Science》採訪時表示，Sheltzer的研究解釋了許多抗癌藥物在臨床試驗中失敗的原因，為藥物研發工作者提供了極為重要的資訊。MD Anderson癌症中心的Traver Hart教授認為，應盡快將早期RNAi技術所發現的「假靶點」從藥物研發管線中清除。此外，鑑於CRISPR本身也會發生脫靶效應，因此應透過其他技術反覆驗證靶點的正確性。

靶點選擇是抗癌藥物開發的關鍵，錯誤的靶點認知下，適應症的選擇與臨床試驗方向可能全錯。政府的法規評價單位卻可能因此誤判藥物的毒性風險與副作用。隨時間累積，更可能致使全球的研發資源投入錯誤方向。

根據《JAMA Internal Medicine》於2017年所公布的研發經費統計，一個癌症新藥的開發，平均耗時上看15年，耗資達6.48億美元。根據2018年《Biostatistics》的文獻統計，癌症藥物的開發成功率只有3.4%，因此各大藥廠無不如履薄冰。

Sheltzer的研究證明，面對新靶點時更須謹慎，因為即使是經過國際一流指標實驗室反覆驗證後的靶點，也可能是錯的。

一個正確的新靶點，帶動的可能是年銷數百億美元的藥物，例如PD1藥物，但錯了也可能讓整批藥物陪葬。觀察國際交易案不難發現，機制愈清楚，可預測性愈高的藥物，大藥廠購買意願也愈高，原因就在風險。資本雄厚的大藥廠尚且如此，中小資本的臺灣藥企更應盡力將成功率極大化，風險極小化。在保留彈性與創意的同時，更應對任何證據抱持疑問、謹慎面對，想得更多才能走得更遠。

（本文由鑽石生技投資分析室提供）