衛福部食藥署針對我國新冠肺炎(COVID-19)疫苗之緊急使用授權(EUA)審查標準，有意研擬以「免疫橋接」(Immune-Bridging)方式，採用「中和性抗體效價」作為替代性療效指標，以衡量國產疫苗所誘發的免疫原性(Immunogenicity)結果，是否可與國外已核准EUA的疫苗相當。
 
然而，單就疫苗激發出的中和抗體是否足以作為新冠疫苗效力的指標，目前各國監管單位對此作法仍有爭議。富禾生醫總經理李建謀以兩大主題進行深度剖析，包含疫苗接種後如何在人體內產生效用，與中和性抗體是否可以代替疫苗防護力。
 

疫苗產生免疫力綜效 應該要看5種指標

疫苗接種後，於體內產生防護力之免疫機制示意圖。(資料來源：SARS-CoV-2 mRNA Vaccines: Immunological Mechanism and Beyond, Feb, 2021)


李建謀解釋，當疫苗打進手臂肌肉後，無論是哪種原理的新冠疫苗，第一關就是遇到接種者體內的─樹突細胞(Dendritic Cells)。樹突細胞會發揮「抗原呈現細胞」(Antigen Presenting Cell, APC)的角色，把新冠病毒的棘蛋白(Spike Protein)在細胞表面呈現出來。
 
第二關位在「淋巴結」(Lymph Node)。樹突細胞會將抗原呈現給兩種不同的T細胞，分別是CD4 T細胞及CD8 T細胞。其中，「CD4 T細胞」會扮演輔助角色，一部分活化「CD8 T細胞」，讓CD8 T細胞直接去攻擊被病毒感染的呼吸道上皮細胞；另一部分會分化成濾泡輔助T細胞(T follicular helper cell, Tfh)，在淋巴結裡面的萌發中心(Germinal Center，或稱生成中心)啟動下一個步驟。
 
第三關是淋巴結中的「萌發中心」。萌發中心裡面的Tfh細胞，會透過IFNγ和IL-4因子活化B細胞，使其變成具有產生抗體功能的漿細胞(Plasma Cell)，漿細胞會產生中和性抗體，是「免疫橋接試驗」最重要的指標。
 
在血液中游離的中和性抗體，能夠阻擋新冠病毒進入上皮細胞；另外，抗體也可以和遭感染細胞表面的抗原結合，吸引自然殺手細胞(Natural Killer Cell, NK)前來，透過「抗體依賴細胞毒殺」(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC)的機制，殺死被感染的細胞。
 

免疫橋接前提 可由臨床三期試驗資料或康復者血清中和抗體濃度比較

 
「光是從這整套綿密的免疫機制，我們就可以理解到，樹突細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、NK細胞到中和性抗體都是重要的防護力指標。」李建謀說。
 
例如，曾經有科學家以動物實驗比較，體內無法產生中和性抗體的實驗鼠，和有中和性抗體，卻無法活化CD8 T細胞的實驗鼠，在感染新冠病毒後的死亡率竟然都很高。
 
「這就代表，要達成有效的免疫防護力，這些指標缺一不可。如果只將中和性抗體當成依據，並推論其他指標也有連動的效果，這樣的作法，坦白說非常危險。」李建謀說。
 
根據由David S. Khoury等人於5月17日發表在《Nature Medicine》，分析國際上已獲EUA資格疫苗防護力的學術文獻，李建謀指出，他們所做的「免疫橋接分析」，是以三期臨床試驗數據支持。
 
「用來分析關聯性的保護力(Protective Efficacy)數據，是透過臨床數據實際去看受試者從重症恢復到輕症，或是從致死威脅中脫離的過程；若只看健康的人在接種疫苗後的資料，那樣的血清學數據很難代表完整的保護力。」李建謀說。
 

個人免疫力也會影響到疫苗綜效?!

 
「目前無論是mRNA疫苗、次單位重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗或是減毒疫苗，在臨床保護力的效果都有一定成效。不過，即使接種了疫苗，在每個人身上能產生的效果還是會有差異，追根究柢，這還是個體免疫力差異的緣故。」李建謀說。
 
李建謀認為，決定疫苗綜效的關鍵，是身體固有的免疫機制。「疫苗是在不會致病的前提下，模擬人被病毒感染的過程。如果感染後為輕症，代表身體有足夠的免疫力，這樣的病人在感染前打疫苗也會產生有效的保護力；反之，如果是重症危險族群，因為無法產生有效的免疫反應，那麼這樣的病人，即便在感染前進行疫苗接種，也可能再度染疫。」
 
在疫苗引起複雜的免疫反應中，樹突細胞扮演吹哨者的角色，能夠利用病毒抗原(棘蛋白)的呈現，來吹響免疫反應。如果接種者樹突細胞的活性不夠，那麼無論是接種疫苗或感染病毒，都會影響到身體後續的「抗疫」效果。
 
「因此，面對新興傳染病，在疫苗還未開發出來前，最根本的保護策略，還是要了解自身免疫力的完整性，並維持良好的免疫力平衡。」李建謀說。
 
目前，富禾生醫也將針對未來SARS-CoV-2的疫苗，開發出一種將mRNA和特殊樹突細胞整合的免疫細胞疫苗製劑。此免疫細胞疫苗技術在癌症疫苗行之有年，它不必用到製造困難的載體來包裹mRNA，且整合了mRNA能夠針對抗原序列快速應變的特性，加上樹突細胞在抗原呈現扮演的重要角色。

未來，透過這種方法，我們可以在體外完成細胞處理，打入患者體內，讓他們能在最短的時間內獲得足夠保護力。我們也期待，此種細胞療法，將能成為未來對抗新興傳染病或是癌症的有效策略。」李建謀說。


此為將mRNA和特殊樹突細胞整合的免疫細胞疫苗製劑示意圖。 (資料來源：Therapeutic Cancer Vaccination with Ex Vivo RNA-Transfected Dendritic Cells—An Update, Feb, 2020)