上（12）月6日《Nature》刊登了一篇關於免疫療法分子機制的重要研究，加州大學聖地牙哥分校的Glodrath博士與斯克里普斯研究所的Pipkin博士共同發現一種轉錄因子蛋白-Runx3，該因子能調控CD8殺手T細胞，使CD8-Ｔ細胞離開淋巴系統並駐留在腫瘤及感染位置，而利於毒殺癌細胞。此項研究成果被認為是帶領癌症免疫療法進入新紀元的重要突破。

免疫療法為近年癌症治療最大的突破，與傳統化療或是標靶治療不同，此類療法是透過「活化宿主免疫系統」來達到抗癌效果，可分成「免疫檢查點療法」及今年剛通過美國食品藥物管理局（FDA）核准的「細胞免疫療法(CAR-T)」兩種。

「免疫檢查點療法」，能解除腫瘤對免疫系統的抑制作用，促使CD8-T細胞活化，進而抑制並破壞腫瘤細胞，這類型藥物近年陸續被美國FDA核准上市，從2014年第一個針對免疫檢查點CTLA-4的藥物Yervoy上市後，三年間已有六個同類產品問世，包括Yervoy、keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinizi及Bavencio。

另一種，「細胞免疫療法」則是由患者身上分離T細胞，利用基因工程技術進行改造，使T細胞能夠辨認患者腫瘤細胞的抗原並攻擊消滅腫瘤。今年8月及10月，美國FDA先後核准了諾華（Novartis）的Kymriah用以治療急性淋巴細胞白血病以及吉利德（Gilead）的Yescarta用以治療瀰漫型大B細胞淋巴瘤。

根據IMS Health的報告，2016年全球癌症醫療支出金額高達1,130億美元。其中，免疫檢查點藥物銷售額已達62.29億美元。FiercePharma及EvaluatePharma公司更預測，到2020年時，免疫檢查點藥物市場將超過130億美元，而細胞免疫療法更將快速成長至150億美元。

然而無論「免疫檢查點療法」亦或是「細胞免疫療法」，目前都仍有重要關卡尚未克服。首先，目前已上市的免疫檢查點藥物都只針對少數的病人有效。例如Yervoy於臨床治療黑色素瘤患者僅有10-15%的藥物反應率，Keytruda或Opdivo也只有20-30%，而對其他的癌症反應率則是更低。

目前的主流看法認為，藥物反應率差異是起源於個體腫瘤微環境的不同，對藥物有反應的腫瘤位置常伴隨較多的CD8-T細胞浸潤，被稱為熱腫瘤(hot tumors)，而無反應的則稱為冷腫瘤(cold tumors) ，雖然已知合併其他藥物或改善動物腸道菌相可以提高CD8-T細胞浸潤與藥物反應率，但主要分子機制仍不明。

「細胞免疫療法」雖在血液腫瘤治療上有亮眼的表現，但在固態實體腫瘤中效果卻不如預期，僅有少數幾種的癌症，如神經母細胞瘤、膠質瘤、胰臟癌的些許病人對於CAR-T療法有反應。其中一個主要的原因是，體外活化的T細胞無法主動進入並停駐於腫瘤內部，無法進行有效的毒殺作用。

有鑑於此，Glodrath博士與Pipkin博士利用高通量的RNAi(干擾RNA)篩選技術，比較循環系統中與腫瘤組織內的CD8+ T細胞的不同後，找到了一個基因表現調節蛋白-Runx3，並利用黑色素瘤小鼠模型，評估Runx3對於CD8-T細胞攻擊固態實體腫瘤的影響。結果顯示表達Runx3蛋白的T細胞組別，CD8-T細胞能夠浸潤至腫瘤內部，抑制腫瘤生長並延長小鼠的生存期。相反的，缺少Runx3的組別，則少了T細胞浸潤，腫瘤生長不受抑制，且小鼠生存期明顯縮短。

此研究提供了腫瘤免疫治療的新契機，未來，除了可將Runx3作為評估免疫療法的篩選指標，更可考慮以活化Runx3來進行藥物開發，如此將有很大機會大幅提升免疫檢查點藥物的反應率及擴大CAR-T療法未來在固態實體腫瘤治療的應用。

中國國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心(CDE) 在上月13日，受理了信達生物製藥所提交的第一個中國產PD-1抗體藥物之上市申請，先前11日也受理了由南京傳奇生物科技公司所提出的第一個CAR-T臨床實驗申請，結果南京傳奇的母公司金斯瑞近日股價飛漲。

中國政府對發展癌症免疫療法的態度積極，而臺灣雖有足夠有人才與技術，但仍須更多政府政策支持，以創造適合培育新藥研發的投資環境，對外擘劃具長期策略性的產業方向，臺灣才能搶上浪頭，在抗癌免疫療法領域占有一席之地。

（本文由鑽石生技投資分析室提供）