創新藥開發7年進三期刷新臺灣紀錄

全福取經大廠「速贏、快捨」法 實踐「轉譯醫學」新典範

撰文記者 彭梓涵
日期2023-04-15
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以轉譯醫學為核心競爭力的全福生技,僅花7年時間且不到國際大廠三分之一經費,就將旗下乾眼症新藥BRM421推進臨床三期開始收案,創下臺灣新藥研發最快速度。圖為全福新經營團隊。(攝影/李林璦)

今年3月,以轉譯醫學(Translational Medicine)為核心競爭力的全福生技,僅花7年時間且不到國際大廠三分之一經費,就將旗下乾眼症新藥BRM421推進臨床三期開始收案,創下臺灣新藥研發最快速度。一路以來,在沒有自有實驗室及廠房情況下,全福如何取經大廠「速贏、快捨」模式實踐「轉譯醫學」?

撰文/彭梓涵


今年3月,甫完成股東改組的全福生技(6885)新任董事長林群宣布,旗下乾眼症創新藥BRM421正式啟動三期臨床試驗,並開始收案。走向專業分工的新經營團隊士氣高昂,展現了年底可完成逾700名受試者的信心。

成立於2013年夏天的全福,BRM421不是公司第一個開發的新藥,但是自2016年正式列入公司Pipeline (產品線)研發至今,7年時間就從臨床前推進三期臨床試驗。

根據勤業眾信(Deloitte)今年1月的報告指出,一顆候選新藥,從研發到上市,需耗時10~15年,但其所需要的研發成本自2018年起,已超過20億美元,2022年更增加到23億美元。

據此,BRM421不僅刷新了臺灣新藥研發最快的速度,放諸歐美,也依然是新藥研發賽道跑速名列前茅的隊伍,且以目前全福改組後實收資本額6.9億元計,其開發費用更不到國際大廠三分之一。

面對新藥開發市場更加艱鉅、研發所需資本更沈重的未來,對於資源非常有限的臺灣企業來說,該採取怎樣的創新開發模式,如何以靈活、低成本來突破困境,提高藥物研發成功率?

毫無疑問,當投資人歡欣鼓舞全福進入資本市場的同時,全福專業團隊一路來,在沒有自有實驗室及廠房情況下,如何取經大廠「速贏、快捨」模式實踐「轉譯醫學」的策略與經驗,可能更是臺灣新藥開發的新典範案例。


今(2023)年林群出任全福新董座,創辦人簡海珊轉為副董事長兼任新增設的國際策略長。

 

【信念】跨國藥廠、總資歷200年以上  傳承經驗使命感成立公司

事實上,全福也和一般的新藥公司一樣,從成立到開發之路都不斷面臨各種資源不足的挑戰,但支撐全福一路到現在,最堅定不移的初衷,是全福創辦人簡海珊以及專業團隊的「信念」。

成立全福之前,簡海珊先後任職賽諾菲(Sanofi)、杜邦(DuPont)、嬌生集團(J&J)等國際藥廠擔任專案主管,累積30 年新藥開發和轉譯科學專業,參與多項新藥的臨床試驗及產品上市申請。

2010年,她憑著一股想要創業的熱忱,以及對家鄉產業發展的使命感回臺,希望能將自己的經驗,傳承給臺灣的年輕人,為生技產業貢獻一己之力。

但從美國回來後,簡海珊並沒有馬上實現創業夢,她先後擔任生物技術開發中心(DCB)資深顧問、工研院生醫所技術長,及臺灣生技整合育成中心(SI2C)營運長、接著又進入安成生技公司擔任總經理。

經歷不同地方淬煉,她觀察,「臺灣其實有很多好東西,卻缺乏機制將其引至國際舞台」。

她還發現,要將經驗傳遞給年輕人的這個「信念」,無法紙上談兵,只有成立公司,真正帶進計畫、著手開發新藥,才能在進入每個環節中,實際面對發生的事情並進一步解決。

抱持這股傳承熱血滿腔的還有李文機博士,他是簡海珊的職場導師、曾是武田(Takeda)藥物代謝及藥物動力部門副總裁,至少參與開發過10個成功上市新藥。

於是, 他們凝聚了一群超過5家跨國大藥廠的海內外專家、總資歷200年以上的「轉譯醫學」資深團隊,其中,也包括現在新任全福總經理、前Takeda藥物動力及代謝副總裁的徐文祺博士,在2013年8月正式成立了全福生技(BRIM Biotechnology,Beyond Research & Innovative Medicines) ,虔誠基督徒的他們始終相信,「BRIM」,是上帝給予團隊創業使命感的應許之地,必將福杯滿溢(Water Overflows the“Brim”of the Cup)。

【策略】參考禮來Chorus部門「速贏 快捨」模式  實現轉譯醫學

簡海珊與李文機,早年在跨國藥廠任職時就觀察到,全球各大藥廠為了提高研發成功率,2000年開始都在嘗試發展各自創新的新藥研發模式。

其中,禮來(Eli Lilly)藥廠領先業界,在2002年大膽推出了「Chorus部門」,做法是將內部一群小而富有經驗的科學家獨立到Chorus部門。

該部門採取「速贏、快捨」的模式,專門從事禮來內部和外部,各種新藥臨床試驗的概念驗證(POC) 工作。

這些科學家會集中研發計畫,速贏是為了快速解決藥物最關鍵的不確定性,並在臨床一、二期反覆的進行概念驗證後,才將成功機率較高的候選藥物推進三期; 快捨的目的是儘早中止機制不明,靶點不清晰的項目。

由於Chorus模式成功,這種策略也成為後來許多虛擬團隊(Virtual Team)的典範。

簡海珊與李文機也因此決定參考禮來的做法,整合了一群有很強科學背景的資深科學家,並將實驗室研究、臨床實驗外包給高水準的委辦研發及生產機構(CROs and CMOs),為早期研發快速創造價值。

【戰術】建立「選題、評估、盡職調查」決策樹SOP  大量評估案源、果斷汰換產品線

全福在公司創立初期,就迅速建立了一套「選題、評估、盡職調查(Due Diligence)」的SOP,每項計畫案也都會由適合的團隊成員搭配資深專家組成。

2014年,創立隔年,團隊馬不停蹄地評估70多個創新藥物與技術案源後,陸續從決策樹(Decision Tree)中,篩選引進四大平台。

這四大平台包括:治療實體腫瘤的BRM131、美國生物科技公司開發的血癌蛋白質新藥BRM132、與嬌生集團旗下楊森製藥(Janssen Pharmaceutical)簽定的登革熱新藥BRM211合作開發、以及由馬偕醫院曹友平醫師開發的色素衍生上皮因子(PEDF)短肽鏈(PDSP)技術平台衍生之乾眼症新藥BRM421。

現在,從這四大平台來看,全福的產品線明顯經過迭代,早期挑選的候選藥物,目前只有乾眼症新藥BRM421進入臨床三期,高達7成被汰換。

然而團隊如何果斷決定 「No Go」(不繼續)?

目前,仍擔任全福研發長的李文機分享其中關鍵轉折,「BRM131、 BRM132是全福最早評估的2項案源,但在進入最後評估時,考量BRM131是一款單株抗體藥物,其生產製程比重組蛋白(Recombinant Protein) ―― BRM132繁複,加上BRM132在新藥臨床試驗(IND)申請上很快就通過,全福團隊決議率先開發BRM132。」

「雖然先選擇了BRM132,不過,該案源最終也沒有進入臨床研究。」李文機進一步表示,「BRM132是一個病毒的蛋白質,在毒理實驗中,我們發現其會產生副作用,加上臨床前的動物實驗有動物死掉,這在申請IND時,必須向FDA解釋這一切。」

全福與法規顧問討論後,也擬定回答的對策,最終甚至也通過IND申請,但團隊在考量血癌適應症上,全球已有不少PD-1、PD-L1的臨床正在進行,此外,因為藥物機制複雜,長遠來說授權機率不大,「所以我們沒有猶豫太多,很快就決定捨棄BRM132。」李文機回憶道。

【綱要】掌握時程、藥效、成本「放棄」也是重要決策

決定暫停BRM131、 BRM132這兩項候選藥物,展現了「速贏、快捨」策略中,快速將不確定性大的產品線切斷的精神,因此,讓全福沒有花費太多資源。

但另一項同樣沒有進到臨床,由嬌生公司創新部門主導推動、全福與楊森製藥策略合作開發的登革熱新藥BRM211,則是全福負責執行了一年多時間,且花了計畫約20%預算的新藥開發案。

簡海珊說,當時全福在DCB的協助下,已做出70多個化合物,其中比較有潛力的化合物還送去新加坡進行動物實驗,完成特性分析。

「登革熱有4種血清型,團隊那時雖然很快就篩選出能對抗3種血清型的化合物,卻花了大部分的時間為其中的一個亞型優化,以完整化合物結構。」

「大家討論後認為,全福不能為了最後一點點的期待,一直花錢。」簡海珊說。

團隊最後同意喊「停」,但因為全福的進展比預期快很多,嬌生的負責人一聽到要停,不只希望全福不要放棄,還允諾要再資助20萬美元。

只是,全福團隊評估,「要往下做,可能要再花100萬美元,戰線也會拉長,於是,忍痛放棄了嬌生的好意。」

簡海珊強調,「『放棄』也是轉譯醫學重要的決策。後來,嬌生也很感謝全福的付出,除了將先前70多個化合物的資料庫無償給全福,還錄了一個短影片,讚許全福這間小公司,敢於做這麼大的決定,也應允未來有適合的案子,還會與全福合作。」

簡海珊也笑說,「當時登革熱新藥已經花了預算20%,放棄等於把錢丟到水裡,但全福董事會看了嬌生錄製的影片後,沒有一位董事有任何責難的話。」

而在全福在暫停登革熱新藥開發後,美國國家衛生研究院(NIH)開發並授權給武田研發的登革熱四價疫苗,證實可用於預防4到60歲的兒童與成人的登革熱病毒感染,該疫苗在去(2022)年底,已陸續取得歐盟、東南亞、拉丁美洲監管機構批准。

簡海珊現在回想,「當初的決定是對的,即使全福最後投入更多時間與資源,排除萬難順利開發出登革熱新藥,也會因為疫苗問世的預防而減少用藥市場。」

「新藥開發就是要全面的評估,和時間賽跑。有人花了很多時間做出來,但最後可能失掉了專利或市場,這也只會是一個叫好不叫座的產品!」簡海珊說。


簡海珊說,當時觀察到大廠採取「速贏、快捨」模式,她與李文機博士也決定參考大廠的作法,為早期研發快速創造價值。(攝影/彭梓涵)

【訣竅】臨床一二期作為概念驗證  非藥物命運生死關頭

暫停幾項候選藥物後,全福也更專注在胜肽再生乾眼症新藥BRM421的開發。

李文機說,當初會選BRM421,主要是因為PDSP有兩個優勢,第一,它屬於胜肽藥,僅取得PEDF蛋白中的29個胺基酸的功能片段,這個片段本身就存在人體裡,沒有經過修改也未有毒性。第二,以胜肽藥作為眼藥,它不像小分子藥,不會進入人體血液,可省下許多臨床前實驗。

「我看過案子後,二話不多說,便要海珊拿下這個案子」李文機回憶。

不過,BRM421的開發也不如他們想像中的容易,2017年,全福準備進行BRM421的臨床二期試驗,對BRM421做了全盤研究。當時,全福在CRO公司ORA建議下,先使用最簡單的配方――檸檬酸(Citric Buffer)來調製眼藥水。

李文機說,在進行臨床一期試驗時,因為檸檬酸這個安慰劑的效應(Placebo Effect)很低,所以很快、也很清楚看到BRM421是有效的。這個結果讓我們相當振奮,也進一步設計了下一階段實驗的收案人數和目標的臨床試驗終點(Endpoint)指標。

但幸運之神似乎還想多考驗全福,沒多久團隊就發現,BRM421在檸檬酸配方製成的眼藥水中非常不穩定,半年時間就出現沉澱。

「雖然,配方不穩定這件事不難解決,但BRM421臨床就不得不重新再來。」

後來,全福在資深專家的介紹下,找到一位配方製程專家加入團隊,指導設計新的配方。全福花了1年的時間,從上百種配方裡,挑選了目前的配方組合,又為了確定其穩定性,全福再花了至少半年進行穩定性實驗,直到2020年1月,BRM421才順利能進行第二個臨床試驗。

李文機說,當時會很快選擇使用檸檬酸,主要原因是希望盡快確認BRM421在臨床上是否有效用,因為在臺灣,若在早期就能證明藥物具療效,後續募資時,投資人比較願意投錢。」

簡海珊也感慨地補充,臺灣生技界常把一、二期試驗的成功或失敗當成很嚴重的問題,但其實二期試驗的目標只是進行概念驗證,並探索進入臨床三期的條件,即使當時決定藥物不繼續開發,也是值得鼓勵的決定,並不代表公司的失敗。


李文機說,當初會選BRM421,主要是因為PDSP有兩個優勢,第一,它屬於胜肽藥,這個片段本身就存在人體裡,未有毒性。第二,以胜肽藥作為眼藥,它不像小分子藥,不會進入人體血液,可省下許多臨床前實驗。(攝影/李林璦)

【永續】衍生第二代、第三代產品  PDSP下一代眼科產品蓄勢待發

全福配方捲土重來的努力,似乎也感動幸運之神,BRM421在美國進行臨床二期試驗逢COVID-19疫情來襲,臨床試驗醫院/診所卻幾乎沒有受到疫情的影響而暫停,或成為隔離區。

BRM421如期在2020年6月於美國順利完成了第二次臨床試驗,數據顯示,BRM421相較於製劑組有較好的療效及良好的安全與耐受性,在8天內能顯著改善病患眼睛的乾燥感、灼熱刺痛感與畏光感,在14天內可修復角膜,改善病患的乾眼症狀。

去(2022)年10月,全福在完成與FDA的臨床二期試驗後(End-of-Phase 2, EOP2)諮詢會議,取得了臨床三期試驗許可,也在12月正式啟動。

今年3月,BRM421已成功在美國完成第一位病患收案,這項臨床三期試驗,為美國多中心、雙盲、隨機、製劑對照(Vehicle-Controlled)的研究,將招收逾700位的中重度乾眼症患者,預計2023年第四季完成臨床試驗。

李文機表示,一個好藥不會只有第一代,全福將根據PDSP抗發炎、保護細胞死亡的特性,持續推出第二代、第三代產品。

目前,全福的第二棒候選藥物BRM424,是BRM421衍生的產品,已在三叉神經受損造成神經營養性角膜炎(Neurotrophic Keratitis)的動物模型中得到療效驗證,安全性及動物試驗結果皆符合法規要求。

李文機表示,當時他們從BRM421臨床試驗終點指標中,發現神經營養性角膜炎主要療效指標是「角膜的修復」,與BRM421的機轉相同,因此,全福可以說是可用最少資源切入BRM424這個產品線。

神經營養性角膜炎適應症,目前在市場上競爭者也不多,只有來自義大利Oxervate的產品上市,但Oxervate的產品屬於重組蛋白,需要保存在零下20度,相較之下,全福的BRM424生產快速且有只須保存在攝氏4度的優勢,有很大的競爭力。

BRM424也效法Oxervate取證流程,從孤兒藥方向著力,去年11月,BRM424很快獲得美國FDA孤兒藥的資格認定(Orphan Drug Designation, ODD),今年也會向FDA申請臨床二期試驗,預計2026年提出新藥申請。

李文機也透露,同樣從PDSP延伸的產品線還包含,治療退化性關節炎與治療糖尿病足潰瘍BRM521、以及正在研發階段的治療雄性禿產品。

PDSP下一代眼科產品正蓄勢待發,同時,也計畫新案源的引進,加強研發產品線的佈局,持續實踐「轉譯醫學」,讓新藥開發永續傳承下去…… 


全福生技以「PDSP胜肽創新藥物技術平台應用於多項適應症」,獲得2020臺北生技獎–「創新技術金獎」。(圖/本刊資料中心)

全福寫下資本家結合創業家共創國際生技新教案

今年2月8日,全福在完成第6屆董事全面改選案後,宣布由林群出任新董座,創辦人簡海珊轉為副董事長兼任新增設的國際策略長,專責公司更進一步的國際化發展。

隨著主力產品線進入臨床後期階段、更多元的候選藥物進入產品線,去年11月全福宣布完成現金增資,以每股25元溢價發行2.4萬張,總募資金額6億元全數到位。

此次增資,由公司員工、原股東、與美時化學製藥前董事長、台睿生技現任董事長林群為代表的安富大健康私募基金認購支持,完成資金額新臺幣6億元募資。

林群的加入,顯示全福即將從創業家的新創公司模式,走向企業化經營管理與發展的新頁。

林群也完成董事會改選,9席董事名單中,除了林群、簡海珊,以及一路支持的賽亞資本、中加顧問股份有限公司留任外,還有資誠聯合會計師事務所曾惠瑾榮譽副所長、以及林群新創立的安富基金,由現任國泰金控投資長程淑芬代表一席董事。其中3名獨立董事:生物產業協會榮譽理事長李鍾熙獻出他的第一次,參與生技公司獨董,其他兩位獨董是資誠會計師事務所前副所長郭宗銘會計師、常在國際法律事務所合夥人程守真律師。

不只董事名單黃金陣容,當年創業核心的四人終於合體,除了簡海珊轉任國際策略長,一路來擔任顧問、曾任Takeda全球藥物代謝及藥物動力部門副總裁徐文祺擔任總經理一職;在全福成立之初即加入的郭美慧,也從生華科回鍋再度擔任全福營運長; 加上技術支柱的元老李文機續任研發長成為全福持續在「國際授權、研發、營運、策略」最穩健的四根支柱。

歷經電子業、金融業,如今轉進生技業、擘畫出自己一片健康事業版圖的資本家林群,更將以其擅長的財務規劃與國際市場策略佈局帶領全福,讓專業團隊專注在關鍵臨床試驗進展,以及與藥廠更多的合作或授權上。林群的加入,跨越了臺灣長年來投資資金與生技研發難以比肩的鴻溝,也寫下一個臺灣生技業資本家攜手創業家的教案。

一路募資反映臺灣資本環境變化縮影

不過,回想全福的募資歷程,簡海珊還是忍不住苦笑,「真難,我根本不知道在臺灣募資這麼難!」

10年前,全福利用這種精實虛擬(Lean Virtual)模式的「轉譯醫學」策略來開發藥物,儘管「轉譯醫學」已是歐美藥廠普遍的生技醫藥概念,但對臺灣產業還相對陌生,多數投資人都抱著觀望和質疑,沒有實驗室又沒有廠房的情況下,怎麼發展新藥?

今年再度擔任營運長的郭美慧回憶說,「在臺灣大家還是覺得,有看到公司、看到實驗室、看到廠房才是最安全的,但全福只在簡報上畫上一朵朵都是專家的花,看似夢幻組合,但投資人總覺得商模有待驗證……。」

不過,一群出自大藥廠專家組成的夢幻團隊,在初登場的第一輪募資並未遭遇太大挑戰,除了家人、朋友等天使投資人幫忙外,也獲得益鼎創投基金支持。

反而在2015年全福順利引進PDSP平台,同年又與嬌生集團旗下楊森製藥簽定登革熱新藥合作開發合約,因一次啟動兩個藥物的研發,全福很快地面臨到新的資金需求,簡海珊也遇上了人生極為辛苦的一段經歷與考驗。

一方面是臺灣生技投資環境隨著生技產業的起伏有如雲霄飛車,資本市場因本夢比的泡沫化而趨於保守,簡海珊見了20多位海內外投資人,卻一直得不到投資人的青睞,考驗還不只如此,當時簡海珊的丈夫因為身體健康因素,讓她不得不離開臺灣回美國照顧,身心交瘁的她一度瀕臨放棄。 

不過,上帝雖然給了簡海珊考驗,但並未關上她的窗,簡海珊在回美國前,她與郭美慧一起見了有「投資教父之稱」的晟德董事長林榮錦,林榮錦也實現了簡海珊在創立全福前,「要投資她1.5億新臺幣成立公司」的承諾。

於是第二輪增資的8億元資金,順利在家人、朋友,還有益鼎、晟德的投資中募得。

該筆資金主要用於推進PDSP平台、登革熱新藥BRM211進入臨床,以及與國內學研單位合作的早期育成計畫,包括後來技轉給衍生新創公司先知生技的免疫調控治療實體腫瘤的BRM141、以及治療癌症或感染性疾病的治療性疫苗BRM25X。

走上國際舞台成為臺灣生技企業典範

由全福專注持續推進臨床的BRM421,也在2017年完成臨床二期研究,該結果獲得香港遠大醫藥集團青睞,遂於2019年把BRM421大中華區(中、港、澳)的開發與商化權利進一步授權給中國遠大醫藥。

取得臨床試驗與授權進展後的全福,也開始規劃登錄興櫃前的第三輪募資。事實上,當時遠大醫藥集團在簽署大中國區專屬授權後,有意進一步投資全福以共同推進臨床開發,但礙於臺灣法規限制,全福最終無法取得遠大集團的資金。

在D輪募資期間,正值BRM421二期臨床,結果顯示,BRM421在第7天時,三項次要療效指標都有顯著的統計意義,但角膜修復的主觀症狀(VAS)指標上,到第14天有明顯的療效趨勢。對臨床試驗意義不夠理解的投資人,傳言BRM421臨床二期失敗,導致全福的增資面臨許多挑戰。

簡海珊一方面孜孜不倦地進行增資說明,團隊為了打破謠言,積極與美國完成FDA Type C 諮詢會議。由於 BRM421有顯著早期療效的獨特性,FDA同意將BRM421 的第7天次要療效更改成主要療效指標,不僅核可了BRM421三期臨床試驗,也最終讓全福順利在興櫃前增資到3.01億臺幣。

簡海珊表示,全福成立的初衷是「經驗傳承」,公司對投資的人的承諾也都踏實地一步步落實,包括將乾眼症新藥推進臨床三期、產品(中國、香港及澳門)開發權授權給國際醫藥公司、成立子公司先知生技、將公司帶進公開市場與完成籌資的階段性任務。

「現在,我們終於領受到福杯滿溢的應許。」她說。

過去,凡事親力親為的簡海珊,終於有更多的董事及經營團隊來共同承擔,帶領更多的新生代生技後起之秀,持續傳承。

總經理徐文祺表示,「現階段就是全力完成乾眼症新藥BRM421的臨床試驗、取得藥證,至於長期目標,希望全福能走上國際舞台,這也是全福團隊從臺灣新創進入國際生技,揚帆起航的新開始。」


今年2月,全福完成第6屆董事全面改選,由林群出任新董座。9席董事包括林群(圖中)、簡海珊(左三),賽亞資本(右三)、中加顧問股份有限公司(右一)、資誠聯合會計師事務所曾惠瑾榮譽副所長(左二)、以及林群新創立的安富基金,由現任國泰金控投資長程淑芬代表一席董事。3名獨立董事,包括生物產業協會榮譽理事長李鍾熙、資誠會計師事務所前副所長郭宗銘會計師(左一)、常在國際法律事務所合夥人程守真律師(右二)。(攝影/彭梓涵)

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 104