腸中自有黃金屋？事實上，嚐糞治病，早在中國東晉時代(西元317~420年)就有紀載「黃龍湯」的出現，可說人類微菌叢植入治療(FMT)的鼻祖。但直到約1,600年後的2013年，才被開始在西方主流醫學中正式被重視。臨床上治療rCDI的可見效果可超過9成，使其近十年來發展扶搖直上。臺灣的長庚、北榮等醫學中心都是箇中翹楚，本刊特別邀請到臺北榮民總醫院醫學研究部轉譯研究科主任暨台灣微菌聯盟理事長吳俊穎、林口長庚醫院副院長邱政洵帶您揭開FMT的神秘面紗。

撰文/李林璦

臺大醫院院長吳明賢曾形容，微生物相如同「腸中自有黃金屋」，許多未能被解決的醫學問題都有機會在微生物相找到答案，具有精準治療、預防、預測的潛力，是邁向精準健康的重要關鍵。

事實上，早在中國東晉時代(公元4世紀)就有使用糞便治病的記錄，也就是所謂的「黃龍湯」，主治腸胃燥熱。

而西方世界則是在1958年時，美國外科醫師發現用糞便灌腸後，可以改善開刀後出現的腹瀉，這可謂是微菌叢植入治療(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)的前身。

而讓FMT開始受到醫學界重視的指標性研究，是2013年發表在《NEJM》上，以FMT治療復發性困難梭狀桿菌感染症(Recurrent Clostridium difficile Infection, rCDI)隨機對照臨床試驗，數據顯示，單次FMT到十二指腸療效達為81%，第二次FMT療效則高達94%，而相對於每天使用抗生素──萬古黴素(Vancomycin)，療效僅有23~31%，證明FMT顯著優於現行標準治療。

臺灣在2018年9月公告的《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(特管辦法)，開放微菌叢植入治療rCDI，將FMT作為一項醫療技術來管理，2019年成為「臺灣微菌叢植入治療元年」，也帶動各大醫學中心紛紛投入FMT的相關臨床研究。

「微生物相治療與傳統藥物治療最大的差異在於，FMT等於是將一個工廠直接放到身體裡面，讓植入的微生物幫你製造需要的微生物、代謝物。」臺北榮民總醫院醫學研究部轉譯研究科主任暨台灣微菌聯盟理事長吳俊穎說。

長庚FMT達170例 台灣微菌聯盟《特管辦法》幕後推手

林口長庚醫院副院長邱政洵分享，臺灣的第一例FMT個案，是在2017年時，由林口長庚完成，當時還沒有《特管辦法》，是以通過人體研究倫理審查委員會(IRB)的方式進行，他回憶，當時一名5歲男童因為誤食強鹼，導致食道嚴重灼傷、胃部損傷，感染抗藥性極高的困難梭狀桿菌，血便、腹部腫脹，最後透過移植由11歲哥哥新鮮糞便純化過的「腸道菌叢」，兩周後成功治癒。

首例FMT的成功加上2019年特管辦法的上路，讓長庚決定投資該領域，宣布2019年成立「微菌治療中心」與「微菌銀行」，截至2020年1月，長庚已陸續完成23例FMT，同時，長庚也與財團法人食品工業發展研究所簽署合作備忘錄，將共同發展合成的「精準微菌治療」法(益生菌雞尾酒療法)。

「截至目前，長庚醫院已經進行了170個FMT患者，患者年齡從3歲到99歲不等，整體成功率超過9成，遠大於兩周抗生素治療的3~4成，也顯示rCDI確實是臨床尚未滿足的需求。」邱政洵指出。

邱政洵表示，長庚也積極發展不同面向的FMT治療，除了正在進行FMT治療IBD的臨床試驗外，也正在申請進行FMT治療自閉症的臨床試驗。

在臺灣首例FMT成功的同(2017)年，吳俊穎成立了台灣微菌聯盟，也超前亞洲多國，一成立後便開始推動FMT成為rCDI的標準療法，成為臺灣FMT納入《特管辦法》與制定相關執行細則的最大推手。

他分享，當時曾經送出可能是亞太首個FMT臨床試驗申請案，但卻在審查時遇到阻礙，因此，促使他開始踏上推動法規制定的道路。

2023年，吳俊穎又邀請澳洲、新加坡、日本、香港、馬來西亞等多國共同成立「亞太微菌聯盟」，希望促進產官學研醫合作。 

最特別的是，吳俊穎指出，台灣微菌聯盟是亞太地區中，唯一有政府參與和監督的聯盟。

同時，臺北榮總也在2019年9月成立微菌叢植入前置作業中心，並建置國內首座「高規格生物安全等級第二級專用微菌製備實驗室」，截至2023年底已經運用FMT治療40名難治型或反覆困難梭菌感染患者，成功率高達97.5%。

除了長庚與北榮深度投入外，亦有2018年，高雄醫學大學建置腸道微菌叢植入中心、輔英成立微菌叢應用聯合研究中心，雙方共組微菌叢聯盟，優化微菌叢植入技術，並建立糞便銀行資料庫；以及中國醫藥大學附設醫院成立過敏免疫及微菌叢研究中心。

FMT首重捐贈者嚴格篩選 通過率僅5%

FMT最重要的在於安全性，也就是捐贈者的篩選十分關鍵，邱政洵分享，2019年3月，麻州總醫院(MGH)的兩名患者接受了來自同一個捐贈者的FMT後，感染了會產生具有多重抗藥性酵素──超廣效乙內醯胺酶(Extended-Spectrum β-lactamase, ESBL)的微生物，造成其中1名患者死亡。

緊接著，在2019年底新冠肺炎(COVID-19)爆發時，FDA也在2020年3月發布安全警報(safety alert)，禁止使用2019年12月1日之後取得的糞便製作成FMT。

接連對FMT的打擊，讓美國暫停了好幾個FMT臨床試驗，也促使FDA跳出來，要求進行更嚴格的捐贈者篩檢。

吳俊穎指出，因此，臺灣的FMT對捐贈者的要求十分嚴謹，像是3至6個月內是否有進行風險行為，如性行為、刺青、去高風險地區旅遊等有感染風險的行為，以及食物過敏、身體質量指數(BMI)是否正常、消化癌症家族病史等等，都會需要經問卷確認，加上血液、糞便檢查後，實際上通過能成為受贈者的比例只有5%，與美國類似。

而邱政洵則分享，長庚的FMT捐贈者篩選採取Target Screening，主動邀請年輕大學生捐贈，因為一般健康大學生比較沒有慢性病、飲食較一般，也不會吃維他命、益生菌等營養補充品，如此一來，可以將通過的比例從5%提升到50%。

除了從捐贈者的篩檢嚴格外，《特管辦法》裡針對適應症、施行醫院、施作人員資格、植入方式、微菌叢植入物之製備條件、微菌叢植入治療之費用，均有詳細之規範，像是適應症為反覆性或常規治療無效的困難梭菌感染，技術員與施行人員須分別進行四小時及六小時的教育訓練。

植入方式可以胃鏡、大腸鏡、灌腸或經口服抗酸膠囊等方式進行FMT，而植入物也規定須在教學醫院裡，且具備生物安全等級第二級以上的實驗室中進行製備，並經過檢疫。

此外，FMT施行團隊裡必須要具備感染科醫師、內視鏡專家等，而在FMT治療後，還要有一系列的照護與追蹤，必須進行全國性的登錄，不僅是追蹤受贈者的治療效果與副作用，捐贈者也會追蹤其2年的健康狀態。

各國對於FMT的監管定義不同，也影響了製備FMT的不同挑戰。在英國、美國、加拿大、法國和德國，將FMT視為藥品，化學製造管制(CMC)、藥動藥效(PK/PD)也都與傳統藥物大不相同，需要重新尋找控管標準。

但在臺灣、義大利、荷蘭與比利時將其視為一種醫療技術，則對於製程、規格化與標準化就需要不同的規範與標準。

盼擴展FMT適應症 建構公共微菌叢庫

FMT治療rCDI的效果好，已經是眾所皆知，甚至已成為抗生素投藥無效後的救命繩索，但是，學研界普遍樂觀認為，FMT的未來潛力將不只於此，「開放更多適應症」、「建構公共微菌叢庫」是FMT的下一步。

吳俊穎解釋，大家常說有些人喝水也會胖，有些人大吃大喝也不會胖，或是每個人對治療的反應也不同，過去在東方世界裡，被歸因於「體質」不同，但我們現在了解到，所謂的體質，一大原因之一其實就是微生物相的差異。

這也代表微生物相治療或是輔助治療的未來發展潛力無窮，吳俊穎表示，例如作為免疫療法的輔助治療，有研究指出，將對癌症免疫療法反應好的患者腸道微菌叢植入給反應不好的患者，能夠提升患者對癌症免疫療法的反應率，如此，便可幫助一次幾百萬的免疫療法更有具療效，不會錢花了，反應率卻不如預期。

邱政洵分享，發炎性大腸疾病(IBD)已經在FMT臨床試驗中顯示出具有很好的療效，若能擴展適應症到IBD，再搭配抗酸膠囊技術，便可讓反覆發炎的IBD患者在第一次使用大腸鏡灌腸治療，之後以膠囊配合維持療效。

不過，吳俊穎也認為，法規一定是走在新科技、新應用之後，安全性絕對是政府的首要把關要件。因此，只要能夠在現行法規基礎上提出合理的建言，並由政府監督安全性，相信未來應該能解決法規鬆綁的挑戰。

此外，建構公共的捐贈者微菌叢庫，也是發展FMT的未來剛需，目前，捐贈者微菌叢庫多分別掌握在各醫院體系中，不同醫療體系之間難以流通使用。

同時，FMT的團隊、軟硬體設施建立與維持，都需要高額的資金投入維護，成為各大醫院投入FMT的門檻之一。

因此，若能建立公共捐贈者微菌叢庫，臺灣土地面積小、交通便利，只要冷鏈運送幾乎一天內可以到達，可幫助到更多的患者。

吳俊穎指出，每個人對治療的反應也不同，過去在東方世界裡，被歸因於「體質」不同，但我們現在了解到，所謂的體質，一大原因之一其實就是微生物相的差異。(攝影/吳培安)