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(攝影/康芸榛)
黃翊群：多元技術+創新支付 打造N-of-1個人化療法
曾任職於Moderna新創實驗室首席科學長、去(2024)年轉職Delos Capital成為全職合夥人的黃翊群，分享其在「N-of-1」(單一個案設計)的個人化醫療策略與挑戰。
他指出，目前全球已知的罕見疾病超過7,000種，其中許多更屬於極罕見疾病，罕病的最大挑戰在於95%以上的致病突變都是個人化、病患專屬，僅有極少數，如苯酮尿症(PKU)中的R408W突變，覆蓋10~15%的病患，具規模開發潛力。
「因此若以傳統藥物開發模式，在無足夠的病患族群下，投入上億美元研發成本將難以回收，使罕病療法難以具備商業吸引力」，他強調。不過，目前已有兩項獲批准的個人化療法成功案例，皆屬於RNA療法領域，分別是反義寡核苷酸(ASO)、RNAi與剪接修飾。
然而對「N-of-1」而言，即使目前已有ASO與CRISPR療法建立部分法規先例，但在一人一藥的治療模式上，整體法規流程與審查架構仍在摸索之中。此外，在支付與市場層面，個人化療法成本高昂，以ASO療法來說，其年支出可能超過200萬美元，如何設計出合理、公平又可持續的支付機制，是目前業界尚未解決的痛點。
針對這些挑戰，黃翊群提出，可採取多元技術並進的策略，包括CRISPR、鹼基編輯(base editing)、先導編輯(prime editing)、轉座酶(transposase)與反轉錄轉座子(retrotransposon)等，構築出一整套可因應不同突變類型與機制的編輯工具組；在支付模式方面，他則提出，「按效付費」或「年金制分期付款」等機制，讓保險公司能接受一次性高價治療費用，同時兼顧社會公平與治療可及性，為未來個人化療法鋪路。
(攝影/康芸榛)
Boon Tong Koh：協作、模組化技術打造新加坡mRNA製造實力
接著新加坡A*STAR生物製程研究所(BTI)執行長兼生物醫療研究委員會(BMRC)產業長Boon Tong Koh，分享新加坡在投入mRNA藥物製造的策略與經驗。
他表示，新加坡A*STAR匯聚研究機構、醫院與大學的力量，構建從基礎研究、臨床驗證到產業化一條龍模式，目前A*STAR 約有6,000位員工，其中有4,500位是研究人員。
新加坡A*STAR旗下的生物製程研究所(BTI)則是專責轉譯與製程技術開發的研究所，BTI不只進行學術研究，還致力將製程技術實際推進至GMP標準的產線，近年也著重蛋白藥物、小分子與核酸藥物三大平台，又以mRNA製造為發展重點。
他表示，會以mRNA為重點是因為新冠疫情後，他們察覺新加坡需要具備自主的mRNA製造能力，因此BTI與四個研究所組成跨機構團隊，在短短六個月內，成功合成出可供臨床前研究使用的mRNA樣品，後續也設立 mRNA生物製造中心(BioFoundry)，並逐步從傳統批次製程邁向連續式製造，以提高效率與品質穩定性。
此生物製造中心近期也與國際組織 Wellcome Leap合作，參與新加坡R3計畫，該計畫獲得1.3億美元資助，用於支持全球mRNA製造創新技術，其也率先在亞洲導入「Starling」與諾貝爾獎得主Drew Weissman團隊開發的微流體平台，打造新一代模組化、連續式mRNA生產系統，目前也正在展開第三代全自動化的製造系統開發邁進。
他強調，這些布局不僅加速新藥開發，也呼應新加坡政府的「為大流行準備」的政策，確保未來能迅速製造應急疫苗與核酸藥物。
(攝影/康芸榛)顧曼芹：ADC百年回顧 神奇子彈如何走向成熟？
顧德諮詢創辦人暨總經理顧曼芹，分享抗體藥物複合體(ADC)的發展歷程與當前挑戰。她指出，神奇子彈(Magic Bullet)名詞是由Paul Ehrlich在1910年提出，奠定了ADC的基本構想，但ADC發展最終歷經90年才由輝瑞(Pfizer)開發的Mylotarg在2000年首度商品化，儘管初期技術不成熟導致毒性高、療效差，未能大規模推廣，直到2020年前後ADC才迎來爆發性發展，短短3年間也有9款新藥獲批，掀起全球藥廠併購潮。
曾主導Mylotarg開發的顧曼芹指出，ADC雖具精準殺癌潛力，仍有高失敗風險，主因多來自接合異質性導致的毒性與療效失衡。
以Mylotarg為例，其最初採用Lysine接合、DAR平均僅2–3，劑型與劑量不理想，加上目標族群病況嚴重，療效不佳下市收場，直到2017年改以更穩定的接合、劑量調整並擴展適應症後，存活期提升至17.2個月，才重新獲批重返市場。
她也分享近年較具指標性的ADC療法，例如：阿斯特捷利康(AstraZeneca)開發的Enhertu，其細胞毒性藥物(payload)具細胞膜穿透力，也實現「旁觀者效應」成功打入HER2低表現族群，並取得不限癌種(tumor-agnostic)適應症，銷售快速攀升。
還有吉立亞醫藥(Gilead Sciences)在2020年斥資210億美元收購Immunomedics，取得首款TROP2 ADC新藥Trodelvy，因連接子(linker)穩定性不足導致毒性過高，導致適應症市場縮小；對比之下，中國榮昌開發同樣標靶TROP2的ADC藥物，雖採用相同抗體與payload，但透過優化接合技術與改良連接子，成功解決穩定性問題並在中國獲批上市。
顧曼芹強調，ADC已邁入成熟競爭期，未來關鍵將在於接合位點精準控制、payload特性設計，以及穩定性與毒性的平衡。此外，ADC應用正延伸至放射治療、自體免疫等非癌症領域，市場潛力大。
(攝影/康芸榛)Dela Cruz：臨床第一線 解析ADC毒性、劑量、標靶成敗關鍵
ICON Biotech腫瘤與血液醫療事務策略總監Christine Marie Dela Cruz指出，雖然ADC藥物開發的成功率高於平均，但進入臨床一期的失敗率仍高達82%，主要失敗原因來自毒性與療效不佳，其中更有三分之一的候選藥物連最低有效劑量都達不到便被迫中止。
她強調ADC結構複雜，毒性可能來自抗體、payload或連接子，「如果藥物不安全，就無法前進。」因此，藥廠應投入更多前臨床研究，以預測潛在不良反應並設計合適的劑量策略。
她也提醒，ADC藥物的治療劑量窗狹窄，傳統追求最大耐受劑量(MTD)已不再適用。美國食品藥物管理局(FDA)在2021年啟動「劑量優化計畫」，要求藥廠在進行分子標靶藥及免疫療法等藥物開發時，在臨床一期試驗中就釐清最佳生物劑量(OBD)，以提高療效與安全性。
她表示，選擇適合的腫瘤類型與標靶抗原也是成功關鍵之一，若ADC是靶向細胞表現蛋白，則可在初期納入多種細胞表現蛋白表量高的腫瘤，以加速招募與安全性資料建立，進入劑量擴展期後，則可鎖定表現量高的腫瘤類型，以增加療效訊號的可見度。
此外，若標靶抗原已有診斷試劑，如IHC或PCR檢測，更可依表現量分層設計不同劑量隊列，她建議，可參考PD-L1在免疫檢查點抑制劑的篩選經驗。在完成劑量探索，也可考慮設計與免疫檢查點抑制劑等既有療法的併用試驗，以利未來拓展合作與加速開發。
她強調，ADC開發應「從源頭開始就做對」，也因如此建立紮實的臨床前與早期試驗基礎，才能讓這顆「神奇子彈」真正飛得又快又遠。
(報導/彭梓涵)
