財團法人生物技術開發中心(DCB)，自2005年起開始執行創新前瞻計畫，推動許多潛力技術走向產業化。本文列舉四項DCB極具發展潛力的研究項目加以介紹，包括：特發性肺纖維化市場首見(First-in-Class)新藥、雙特異性抗體技術平台、偏頭痛市場首見抗體藥、實體腫瘤治療平台Anti-Globo H/IO blocker CAR-T等，鎖定在肺部纖維化、腦部疾病、偏頭痛、實體腫瘤等，未被滿足的醫療需求。

撰文/李林璦、劉端雅 圖/DCB提供

DCB的創新前瞻計畫，多年來加強投入臨床所需的創新前瞻技術，並協助團隊將研究成果技轉、商品化。

近期的研究計劃包括：雙特異性抗體技術平台、與臺大團隊合作研發特發性肺纖維化新藥、與榮總合作研發偏頭痛市場首見抗體藥，和實體腫瘤治療平台「Anti-Globo H/IO blocker CAR-T」等。

這些研究技術項目，皆以特定領域尚未被滿足的醫療需求為標的。

例如，新冠肺炎(COVID-19)康復後，可能會留下肺纖維化的後遺症，使得一般民眾也開始關注肺纖維化對身體帶來的危害。因此，由吳忠勳執行長領導、化學製藥研究所李應宣團隊與臺大醫院合作，針對靶向器官纖維化過程中關鍵的內質網蛋白進行核酸藥物開發，以專攻特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)的市場首見新藥為目標。

大分子藥物方面，近年來，一系列不同類型的新一代「雙特異性抗體」藥物雨後春筍般出現，改善了前一代劑量和給藥問題，且與CAR-T免疫療法相比，製造也更簡單，可預測性也更高。

對此，DCB生物製藥研究所游傑華團隊雙特異性抗體技術平台開發有成，獨特構型不僅延長了半衰期，其與癌症免疫治療標靶的世界權威陳鈴津院士合作的創新癌症療法，更榮獲2019年第16屆國家新創獎，目前也正開發治療腦部相關疾病的抗體前藥技術。

偏頭痛是全球第三常見的神經疾病，但相較於其他疾病所知甚少，且致病機轉相當複雜。對此，DCB生物製藥研究所生物藥物開發組研究員洪振傑團隊，攜手榮總的偏頭痛專業團隊，以血管、神經的交互作用研究為利基，目標是開發出偏頭痛的首見新型抗體藥。

而針對國際細胞療法的趨勢，DCB蛋白質工程組組長駱育壎率領團隊，開發強化型「Anti-Globo H/IO blocker CAR-T」鎖定實體腫瘤細胞治療，攻入具醣抗原Globo H陽性的多種腫瘤，例如：乳癌、胃癌、胰臟癌、攝護腺癌或卵巢癌。

⊕ DCB＋臺大 攻特發性肺纖維化First-in-Class新藥

DCB化學製藥研究所李應宣指出，器官的損傷或發炎會觸發一連串的細胞和分子的連鎖反應，進而導致組織纖維化，若長期損傷或持續性的發炎，就可能形成器官實質性的疤痕(Parenchymal Scarring)，嚴重者最終可能導致細胞功能的障礙或器官衰竭。

特發性肺纖維化是一種慢性、漸進性纖維化的間質性肺炎(Idiopathic Interstitial Pneumonia, IIP)，其成因不明，病灶只局限於肺部、好發於老人族群。

IPF亦為一種罕見疾病，在北美每年IPF的發病率約每十萬人中有2.8 – 9.3例，而在臺灣，根據健保資料庫統計，1997~2007年間特發性肺纖維化發生率為每十萬人中有0.6 - 1.4例，盛行率為每十萬人有4.9例。

找出影響纖維化過程的關鍵標的

目前，還沒有發現可以治癒特發性肺纖維化的藥物，然而近十年中，兩種新的抗纖維化小分子藥物上市――Nintedanib (Ofev®)和Pirfenidone (Esbriet®) 可以減緩疾病的惡化。

Pirfenidone是一種具有抗發炎和抗纖維化特性的新型化合物。Pirfenidone確切的作用機轉仍然未知，目前認為可以藉由調節TGF-β和TNF-α的表現，對其他分子產生直接或間接的作用，以減緩特發性肺纖維化。

Nintedanib則為一種酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)，最初是作為抗腫瘤藥開發，其主要作用機轉為抑制與IPF致病機轉有關的血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、纖維芽細胞生長因子受體(FGFR)及血小板衍生生長因子受體(PDGFR) 。

「通常纖維化過程中TGF-β是很重要的標的之一，但以其作為標的的藥物毒性太大，這兩項藥物不僅具有很大的副作用，使用起來也不方便，還不是最好的解決方案。」李應宣說。

在DCB執行長吳忠勳的探尋下，於2019年下半年與臺大醫學院、臺大醫院組成了「臺大纖維化ER酵素研究團隊」，加入DCB的創新前瞻計畫中，結合臺大團隊在IPF紮實的研究基礎以及DCB在藥物開發的專業經驗，串聯學研界將研究轉譯至臨床。

該團隊將運用臺大醫學院藥理所楊鎧鍵副教授於器官纖維化過程中關鍵標的――內質網蛋白TXNDC5 (Thioredoxin Domain Containing 5)作為核心基礎，進行專一TXNDC5核酸藥物開發，核酸藥物具高特異性及高效率性，為新型態之標靶藥物，TXNDC5為一全新藥物標的，若能成功上市將為市場首見新藥。

楊鎧鍵團隊更以內質網蛋白TXNDC5於肺纖維化的機制研究於今年8月26日登上知名國際期刊《Nature Communications》，研究顯示，TXNDC5主要透過影響肺臟纖維母細胞中TGFβ receptor 1的穩定性及表現量來強化TGFβ訊息傳遞路徑，造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積，引起肺臟纖維化。

此外，IPF病患肺組織以及肺臟纖維母細胞中發現TXNDC5基因及蛋白表現量比正常人高，而在小鼠的肺臟纖維化動物模型中也證實，利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現，能有效減緩肺臟纖維化之進程並改善肺功能。

藥物機轉有潛力治療其他器官纖維化

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