由圖爾思生技成立的子公司「亞洲準譯」，鎖定臨床上未被滿足的未知感染症病原鑑定需求，提供微生物次世代定序(mNGS)技術服務，未來期望搭上《特管辦法》納入LDTS順風車，推動將mNGS納入常規醫學檢驗的一部分。

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的爆發，暴露出全球對「不明原因感染症」，應變能力仍然不足的缺陷。

事實上，根據衛生福利部疾病管制署和國外文獻統計，許多急重症感染疾病在臨床上成功檢出病原的比率並不高。舉例而言，在重症肺炎中有將近15~25%無法查明病原；在敗血症中約有20%；腦炎/腦膜炎則更高，可高達40~60%。

感染科醫師面對不明感染症時，往往只能依賴既有的經驗擬定對策，或是在多種策略皆不見效的狀況下，投以廣效性的抗生素。

而現行的病原體培養技術，依照病原體的不同，需要3~7天、甚至2~8週的培養時間，因此經常無法在第一時間確認病原體，無法在黃金時間擬定正確的對策，有效的消滅敵人。

然而，隨著次世代定序(Next Generation Sequencing, NGS)技術漸臻成熟，大幅降低核酸定序成本，在臨床上以合理的價格利用高通量、高強度的基因定序技術，快速鑑定未知病原體成為可能。

有鑑於這項未被滿足的醫療需求(Unmet Medical Need)，國內長期專注於微生物科研領域的圖爾思生物科技(BIOTOOLS)，在今年1月正式成立子公司「亞洲準譯股份有限公司」(Asia Pathogenomics)，宣布從研發踏入臨床，目標是成為提供臨床醫師適合檢測急重症患者感染病原檢驗服務的LDTS業者。

鎖定未知病原感染症 mNGS揪出新冠病毒

亞洲準譯執行長、圖爾思生技總經理劉君豪表示，亞洲準譯所提供的感染病原體定序檢驗服務，可以針對病人的血液、腦脊液、組織、肺泡灌洗液等檢體，進行定序分析。

並與資料庫中12,593種病原體，包含細菌、病毒、寄生蟲的遺傳資訊進行比對後，即時提供可信度高的檢驗報告，協助醫師進行臨床診斷、擬定治療方案。

「其實，中國當初就是透過微生物體次世代定序(mNGS)的深度定序技術，鑑定出這種『原因不明肺炎』的病原體，源自一種新型的病毒，和2003年爆發的SARS病毒基因序列有87%相似，也就是後來的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。」劉君豪說。

劉君豪表示，傳統檢驗方式從檢體採集到產出分析報告需要3~7天，但mNGS可以將這個過程縮短到2~3天，不但減少報告等候時間，還可以準確投放抗生素，避免濫用抗生素，減少細菌發展抗藥性的機會。

此外，我們使用的臨床級別資料庫系統，過去已經在中國累積5年、多達數萬例真實世界(Real World)數據，以及數萬種病原序列、數萬篇輔助臨床判定的文獻庫，確保分析結果不受到背景雜訊誤判，保證分析結果的準確性和特異性。待取得國家認證後，就可以開始累積臺灣的臨床數據。

劉君豪認為，如果mNGS能成為臨床上針對不明原因感染的常規檢驗，醫院就能在第一時間通報防疫機關，讓政府即早有效控制疫情、將影響降到最低。

NGS檢驗市場快速成長 臺灣有望躋身全球前段班

劉君豪表示，亞洲準譯的成立，其實是基因定序技術的快速演進，使得定序成本大幅下降，進一步使得高通量定序做為檢測技術成為可能，再加上微生物體(Microbiome)成為科研當紅領域，各種條件水到渠成。

「過去，透過基因定序來做病原微生物的成本非常高，幾乎不可能應用到終端市場。但由於近年來定序成本不斷下降，才使病原微生物的定序應用，得以從科研走到臨床。「從圖爾思2008年提供的第一個RNA的NGS定序價格來看，現在單個鹼基的定序價格，可能已經只有原本的兩百分之一！」劉君豪笑說。

定序成本的下降，促成了NGS的多方應用。如今，NGS應用最成熟的領域──非侵入性產前檢查，在全球就有高達幾十億美元的銷售市場；針對癌症的精準醫療也飛快成長，備受投資人的注目，也帶動許多公司的發展。

而在感染症方面，原本在2018年還看似沉寂，到了2019年，美國、中國的臨床需求就出現爆炸式增長，兩國的終端使用者加起來，就有將近20萬個樣本檢驗需求。

「目前，全世界只有美國、中國在發展mNGS，臺灣若在此時乘勢加入，將能成為全球mNGS領域的前段班。」劉君豪說。

打造全臺首家mNGS檢驗P2負壓實驗室

今年4月，亞洲準譯宣布其建立的P2結合負壓病原檢測實驗室正式完工，預計在9月取得醫學實驗室國際ISO認證。

實驗長莊景凱表示，由於mNGS的偵測靈敏度非常高，必須盡可能避免汙染的發生，因此此次建立的P2結合負壓實驗室系統，從收取檢體到檢驗報告出爐，依照不同階段的檢體處理步驟及需求，分別在5個不同氣壓梯度及清潔度的空間中進行，減少環境和檢體間的交叉汙染。「未來通過ISO認證後，臺灣也將擁有第一間以感染症為目標，符合法規的mNGS病原檢測醫學實驗室。」莊景凱說。

亞洲準譯營運長李定寰也指出，如果產能全開，依照不同樣本來源，最高每2-3天，就可以產出40份報告。

而且，不同批次之間只需要進行清洗的動作，不需要冷卻時間，當一批樣本正在進行資料庫比對時，前端就可以進行下一批次的樣本處理。

李定寰表示，公司目前階段的目標，是為科研界提供限定研究用途(Research Use Only)服務。一旦此實驗室取得認證之後，就可以啟動臨床服務。

劉君豪進一步說明，臨床服務的短期目標，第一階段是讓臨床醫師在危急狀況下，更快、更好的鑑定出病原體，做出正確的診斷及治療方案。

第二個短期目標，則是建立臺灣本地的病原體資料庫，例如敗血症、呼吸道疾病、中樞神經感染等，建立常見病原體的套組(Panel)。

就中長期來看，mNGS除了有機會發展成體外檢測(In Vitro Diagnosis, IVD)技術，在累積大量檢測數據，以及醫師的診斷資訊後，相當具有發展機器學習、進入AI輔助診斷領域的潛力。

除了申請認證，亞洲準譯也正在進行一項超過10個醫學中心參與的多中心試驗，目前已經通過人體試驗倫理委員會(IRB)，目的是和現行的未知感染症技術做比較。

搭上特管辦法順風車 逐步完善

今年4月，衛生福利部預告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法修正草案」(簡稱《特管辦法》)新一波修法，將使得過去只開放給醫院或醫事檢驗所申請的醫學實驗室國家認證，也放寬給LDTS實驗室申請。

劉君豪表示，亞洲準譯的成立，可說是正好搭上《特管辦法》順風車。

據他了解，許多醫師也同意mNGS納入常規醫療的重要性，因為如果病人的狀況持續不見好轉、檢驗結果也未出爐，醫師其實需要承受非常大的壓力，因此，相當期待未來LDTS法規完善後，醫院能夠有這項檢驗技術。

此外，劉君豪同時表示，「由於LDTS實驗室外包廠商，主要的工作是檢測，解釋則是醫師的工作，因此我們也希望政府未來能夠建立未知病原體的通報管道。」。

「圖爾思集團的願景，就是透過微生物來管理人類的健康。未來除了感染，我們也希望也能在口腔健康、營養和糞菌移植(Fecal Microbiota Transplant)上提供助力。」劉君豪說。

生技小辭典：

⑴ 次世代定序 (Next Generation Sequencing, NGS)

            次世代定序又被稱為第二代定序、基因高通量分析。相較於第一代定序，NGS不須經過細菌轉染步驟、可在生物體外直接進行樣本庫製備(Library Preparation)及擴增(Amplification)，而且能處理的每日通量更是第一代定序的35萬倍以上，從而降低定序費用達萬倍之多，為核酸檢驗技術帶來新革命。該領域的翹楚為羅氏(Roche)，它在2005年推出首台NGS定序儀，此外Illumina和Life Technologies (已於2014年被Thermo Fisher收購)也是NGS服務領域領銜的主要製造商。

⑵ 實驗室自行研發技術與服務 (Laboratory Developed Test Service, LDTS)

            根據臺灣食品藥物管理署之定義，LDTS是指實驗室利用自行建立的分子檢測方法，並利用該方法給予檢測結果，作為服務之用，其結果直接或間接使用於臨床用途。今年4月10日，衛生福利部預告最新一波《特管辦法》修正草案，並將LDTS納入規範，預計在60天內生效。

>>本文刊登自《環球生技月刊》Vol. 74

小檔案：亞洲準譯股份有限公司 Asia Pathogenomics Co., Ltd