近日，先知生技表示，其技轉自馬偕醫院並進一步開發用於治療晚期實體腫瘤的先天免疫檢查點抑制劑ASD141，已在台灣啟動臨床一期試驗，並已成功收治3位患者。
 
不過，作為台灣少數投入免疫檢查點抑制劑開發、且藥物屬於同類首見新藥(first-in-class)的業者，先知生技在邁入臨床試驗之前，也曾面對高度技術挑戰與時程壓力。最終，他們成功克服關鍵瓶頸，讓台灣原創創新藥物順利邁入臨床試驗新階段。
 

鎖定先天免疫系統 開發全新TLT-1免疫檢查點抑制劑 

 
先知生技專案管理部副部長蔡宜芳表示，ASD141是技轉自馬偕醫院呂衍達醫師研究團隊所研究的全新TLT-1免疫檢查點靶點。目前，全球僅有先知生技和另一國際團隊針對該靶點，開發大分子藥物。
 
蔡宜芳指出，傳統的免疫治療多聚焦於後天免疫系統，特別是T細胞的活化。然而，臨床數據顯示，僅約3~4成的癌症患者對此類療法有反應，仍有6成患者效果不佳。
 
為了提升治療效果，先知生技選擇從免疫反應的上游——先天免疫系統切入，期望透過全面活化免疫反應來協助清除腫瘤。
 
過去他們的研究發現，TLT-1是一種在腫瘤微環境中誘導免疫抑制的關鍵調節蛋白，TLT-1表現濃度高時與疾病不良預後有直接相關。不過，迄今為止，TLT-1尚未被應用於實體腫瘤的治療。
 
先知生技針對TLT-1專門設計抗體ASD141，該抗體可與Mac-1受體上的CD11b亞基結合，阻止TLT-1與該受體的結合。
 
在人源化動物模型中，ASD141已證明其與Keytruda有相當的腫瘤抑制效果，且與現有的抗PD-1、抗PD-L1和CTLA-4療法聯合使用時，可進一步增強腫瘤抑制效果。
 

CMC流程眉角多 「無菌充填」也有技術挑戰 

 
不過，蔡宜芳也指出，由於團隊開發的產品屬於創新藥物，市面上尚無類似產品可供參考，因此在開發階段也面臨許多未知與不確定性。
 
她提到，原本團隊規劃於2023年12月提出新藥臨床試驗(IND)申請，但在準備遞件前的CMC流程中的關鍵一環——無菌充填階段卻遭遇技術瓶頸。
 
蔡宜芳進一步說明，ASD141屬於蛋白質藥物，有一定的構型(conformation)，其會牽涉到充填時是否會發生沉澱或黏附在管壁上的問題。
 
因此相較於小分子藥物，大分子抗體製劑在製程上牽涉的變因更多，對充填條件的要求也相對更高。例如：體積設定、接觸材質、瓶器選型、濾器配置，甚至產生蛋白質殘留等，都必須經過完整驗證與反覆測試。
 
她表示，對於先知生技這樣的新創公司，在新藥研發初期往往對充填技術不熟悉，因此對CDMO的專業建議與實務經驗格外仰賴。
 
據了解，當時他們原先與前期合作廠商配合，但後續發現該廠在大分子藥物的充填經驗能力仍有所不足，導致充填排程延後、時程緊縮，進而使開發進度面臨風險。
 

結盟潤雅生技 突破充填、安定性、法規、臨床挑戰 

 
在時間壓力日益升高的情況下，先知生技最終決定轉向大分子藥物充填經驗更豐富的潤雅生技，進一步合作。
 
蔡宜芳指出，潤雅生技在了解專案背景後迅速介入，並在還沒正式簽約前，便主動協助進行瓶器測試、模擬無菌充填(media fill)等流程，協助團隊重新整合時程及補齊所需資料。
 
蔡宜芳表示，潤雅生技目前使用的瓶器材質與規格皆已完成驗證(validated)，自動化充填系統可以支援從2R到50R的瓶型，不僅容量彈性大也合規
。
 
除了協助前期的充填與製程銜接，蔡宜芳進一步分享令她印象深刻的，是潤雅生技在法規與安定性時程規劃方面的專業協助。「我們在送出IND後，最關心的就是安定性資料與產品保存期限(shelf life)之間的關聯，也擔心穩定性數據不足會影響整個臨床進度。」
 
面對這項不安，潤雅生技的法規團隊不僅立即回覆，還快速提供歐盟EMA的指引文件，協助釐清現有資料可支持的預期效期，讓團隊得以同步比對FDA規範，並清楚規劃後續臨床試驗與資料準備的節奏。「那次的經驗讓我非常安心，也真切感受到他們在法規面具備的即戰力，這對新創團隊來說非常關鍵。」
 
ASD141最終也在2024年如期進入臨床一期，並在臺灣三家醫學中心，包括：台北醫學大學附設醫院、中國醫藥大學附設醫院及成功大學附設醫院進行臨床研究，成功招募3位患者，進行安全性與耐受性評估。
 
蔡宜芳也表示，先知生技目前正在進行A輪募資，並規劃臨床試驗進入臨床一b期或臨床二期時，擴大至美國、澳洲等地招募白人族群，拓展更多族群的臨床數據，為未來的國際授權做準備。