針對數月以來備受關注的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法安全性疑慮，昨(29)日，美國食品藥物管理局(FDA)終於釋出提供給CAR-T療法開發商的最終版產業指南；FDA也承認，由於此領域缺少先例，此次發布的指南內容皆是依據目前可取得的資訊所制定，並強調了CAR-T早期階段研究的重要性。
 
這項於1月29日釋出的最終版指南，是FDA依循先前在2022年3月釋出的指南草案的後續。當時FDA收到如北美生物技術創新組織(BIO)等來自產業的意見，敦促FDA更仔細審視製程、改善早期階段試驗指南，並定義這些指南如何進一步應用到CAR-T之外的療法。
 
FDA指出，雖然這些建議是特別針對CAR-T產品，但其中許多部份也可以套用到其他經過基因修飾的淋巴球細胞療法產品，例如嵌合抗原受體自然殺手細胞(CAR-NK)、T細胞受體T細胞(TCR-T)療法等；此外，FDA也在指南中指出異體和自體療法不同的技術規範。
 

CAR-T具複雜性、挑戰多 新指南強化早期研究特性鑑定數據重要性

 
FDA表示，CAR-T細胞在開發、製造和檢驗上，本身就具備相當的挑戰性，且CAR-T細胞的製造複雜、涵蓋多步驟程序，使得產品批次之間有許多出現變異性(variability)的機會。因為有著這樣的變異性，FDA認為必須針對製程加以管控，也必須在製程當中(in process)及封緘(lot release)時加以檢驗。
 
另外，FDA也強調早期研究階段中，特性鑑定數據(characterization data)的重要性。FDA認為，這些數據能提供給後續的開發使用，作為保證安全一致性(safeguard consistency)的放行標準。
 
值得注意的是，指南中的建議還包含了非臨床檢驗(nonclinical testing)。FDA在此加註其為必要(necessary)、但可能有挑戰性，因為這類產品本身具備著生物學複雜性和變異性，且適合其測試安全性和活性的動物模型選擇有限。
 
考量到這些挑戰與限制，FDA建議採用個案處理(case-by-case)的檢驗策略，並建議開發者可從相關聯產品可取得的非臨床及臨床資訊，來支持開發者預計在試驗中使用的CAR-T細胞。
 
臨床方面的建議，則涵納了評估CAR-T細胞在癌症之早期臨床試驗階段的考量，包括安全性評估和監測建議。特別值得注意的是，BIO當初針對草案內容中FDA認為「設計良好的早期階段臨床研究非常關鍵，用於拓展(establish)產品安全性、充分減輕風險測量、劑量與反應關係(dose-response relationship)、根據不同適應症的不同理想劑量、療效初步證據、製造的可行性等。」提出了異議。
 
BIO質疑，考量到此類產品的複雜性和創新性，且經常只有少量患者族群參與，FDA使用「拓展」字眼，會過度強調早期階段試驗的權重。BIO認為FDA應該更軟化用字，建議改為「開始拓展」(begin to establish)，特別是在指涉產品安全性或理想劑量的時候。然而，FDA在最終文件裡仍未採用BIO的異議，依然保留原本用字，僅對減輕風險測量部分做了些微更動。
 
FDA建議，開發商利用可取得的資訊，進而採用更詳細的監控計畫，以保護患者的安全。對於在人體使用經驗有限的產品，FDA建議採用交錯招募方式(staggered enrollment)，以最小化患者暴露在不能接受(unacceptable)之毒性風險的可能性。
 
在此次的指南中，FDA也加入了有關應停止試驗的規則，即基於特定不良事件(AEs)發生的研究叫停標準，例如可預期的嚴重AE突然增加、意料之外的嚴重AE，或是給予CAR-T細胞後30天內出現任何死亡事件。
 
在此次發布最終指南之前，FDA經過了數個月針對患者在接受CAR-T治療後出現誘發二次癌症(繼發性T細胞癌)的調查，並引起全球法規監管機構的關注。在2023年底，FDA共收到22起案例，其中三分之一直到上週還在進行調查。其中有三名患者經過基因定序後，在惡性腫瘤株內確認到CAR序列插入，說明二次癌症與CAR-T療法的關聯性。
 
此外，FDA也在1月29日釋出了最終版的基因編輯指南，特別指出尚在研究階段的基因療法產品，在新藥臨床試驗申請(IND)申請時，針對安全性及品質的最佳程序。這也是FDA在2022年3月釋出相關草案之後，給予產業界作為標準的建議。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-emphasizes-available-information-final-car-t-guidance-while-acknowledging-lack
FDA最終版—CAR-T細胞產品開發考量指南：
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-development-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-products
 
(編譯 / 吳培安)