美國時間3日，荷蘭基因療法公司uniQure公司證實，美國食品藥物管理局(FDA)已明確指出，其開發的亨廷頓舞蹈症的候選基因療法AMT-130，現有臨床數據不足以支持生物製劑許可(BLA)申請，要求公司進行更大規模的前瞻性、隨機、雙盲且以假手術(sham surgery)對照的三期試驗設計。此一決定導致 uniQure股價大幅下跌超過30%。
 

與外部來源對照 患者疾病進展減緩達75% 

 
早在去年11月，uniQure曾與FDA初步溝通，計畫基於其臨床一/二期試驗資料配合外部對照資料，透過加速審批途徑提交BLA。但FDA在近期的Type A 會議回覆中明確表示，目前以自然歷史資料(external control)比較的臨床一/二 期數據不足以作為主要有效性證據，無法支持申請提交。
 
AMT-130的一/二期試驗為開放標籤(open-label)、單臂設計，並未設置隨機對照組。該公司採用全球亨廷頓舞蹈症長期觀察資料庫Enroll-HD作為外部對照來源，透過統計配對方式，比較接受單次高劑量AMT-130治療的患者與資料庫中未接受治療、疾病程度相近的患者。
 
根據uniQure公布數據，治療三年後疾病進展相較外部對照減緩約75%，且整體安全性表現良好，當時一度推升市場高度期待，股價曾翻升數倍。
 
而FDA此次對於使用外部歷史對照的可靠性持保留態度，認為其可能無法充分排除偏差來源，因此建議uniQure進行更為嚴謹的隨機、雙盲對照試驗，以提供更確實的證據基礎。
 
為應對此次回覆，uniQure計劃將在第二季再次請求與FDA舉行會議，探討可能的臨床三期設計方案，期望在新的研究架構下滿足監管要求，同時兼顧試驗的可行性與病患風險。
 
UniQure也預計更新其臨床一/二期的統計分析計畫，加入長期(約四年)的數據分析，以進一步展示療效持久性與效益大小。
 

收緊罕病審查標準 外部對照、RWE曝挑戰

 
AMT-130成為近期接連收到FDA負面回饋的罕見疾病候選療法之一，也讓外界對監管風向轉變的疑慮升溫。儘管FDA高層近期多次公開表態支持罕見疾病創新開發，但實務審查上似乎對證據標準採取更為審慎的態度。
 
今年2月，FDA拒絕批准Regenxbio用於治療韓特氏症(Hunter syndrome)的基因療法RGX-121，理由包括臨床試驗族群定義是否充分、使用自然史資料作為對照組的適切性，以及以生物標誌物作為替代終點的合理性。
 
去年11月，FDA也對Biohaven治療脊髓小腦性共濟失調(SCA)的藥物 troriluzole發出完整回覆函(CRL)。該公司此前曾表示，雙方已就以真實世界證據(RWE)支持申請達成共識，但FDA在回覆函中指出，真實世界證據與外部對照研究本身可能存在固有偏差與方法學限制。
 
在此背景下，部分患者團體開始質疑FDA是否正在收緊罕病審查標準。在Change.org網站上，由亨廷頓舞蹈症病友家屬Katie Jackson發起的請願，呼籲FDA批准AMT-130，截至週一上午已累積超過4萬筆有效連署，反映患者社群對加速核准的期待與焦慮。
 
資料來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-shares-crash-40-fda-rejects-early-approval-path-huntingtons-gene-therapy
 
(編譯/彭梓涵)