昨(9)日，Regenxbio宣布旗下針對亨特氏症(Hunter syndrome)開發的基因療法RGX-121，未獲美國食品藥物管理局(FDA)核准。FDA在完整回覆信(CRL)中對臨床試驗提出多項疑慮，包含受試者族群界定、採用自然病程作為對照組，以及以生物標記作為替代性終點的合理性。該案先前雖已納入加速核准評估，但臨床證據與審查路徑的要求，最終仍未能滿足監管標準。
 
FDA生物製劑評估與研究中心(CBER)主任Vinay Prasad過去即對「以生物標記作為核准依據、而非以安慰劑對照試驗量測臨床結果」的做法持較審慎立場。在其主導下，FDA近年對部分基因與細胞治療案的審查亦相對嚴格，加速核准與替代性終點的適用性持續受到檢視。
 
同一時間，RGX-121亦受到臨床暫停波及。起因為另一項針對赫爾勒氏症(Hurler syndrome)的基因療法RGX-111，一名曾接受治療的5歲患者被發現腦瘤。該患者無症狀，腫瘤已切除並持續追蹤。FDA函文雖確認提及臨床暫停與腦瘤事件，但並未將其列為否決RGX-121的理由。
 
針對腦瘤事件，基因分析顯示RGX-111使用的載體DNA曾插入與致癌相關的基因，並伴隨致癌基因活性增加，但與腫瘤形成的因果關係仍未定論。插入位置PLAG1亦被認為具不穩定性。目前RGX-111其餘受試者及RGX-121研究受試者，尚未觀察到類似事件。
 
RGX-111與RGX-121分別對應黏多醣症第一型(MPS I)與第二型(MPS II)。兩者同屬黏多醣症，但致病酵素與代謝路徑不同。MPS I缺乏alpha-L-iduronidase，MPS II缺乏iduronate-2-sulfatase。 兩項療法皆設計將可正常運作的基因拷貝送入腦部，以補足對應酵素生成，並採用相同的腺相關病毒載體AAV9與啟動子啟動基因表現。
 
AAV9已廣泛用於其他基因療法，累計使用人數達數千人等級。AAV整合至宿主DNA的情況已知可能發生，但屬低機率事件。基因療法領域學者Jim Wilson認為，載體整合可能是腫瘤形成的必要條件之一，但通常不足以單獨造成腫瘤，仍可能需要其他因素共同作用。他也提到，其先前的動物研究中未觀察到類似整合事件。
 
RGX-121為一次性給藥的基因療法，適應症為黏多醣症第二型(MPS II，亨特氏症)。該案於去年5月納入加速核准審查，PDUFA期限由原訂2025年11月9日延至2026年2月8日。公司規劃補充更長期追蹤資料後重新送件。
 
整體而言，RGX-121遭否決顯示監管機關對加速核准路徑下的臨床設計與替代性終點要求趨嚴，且在罕見疾病領域亦不例外。後續重送件能否以更長期資料補強療效連結，以及臨床暫停對相關計畫的影響範圍，仍待觀察。
 
參考資料：https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-rejects-regenxbio-hunter-syndrome-gene-therapy-recently-hit-hold-unrelated-brain-tumor
 
(編譯/高佳樺)