2023歐洲腫瘤醫學年會(European Society for Medical Oncology, ESMO)，於10月20至24日舉辦。在此次會議中，投入雙特異性抗體的嬌生(Johnson & Jonson)和安進(Amgen)兩家跨國大藥廠，都公布了各自雙特異性抗體(BiTE)新藥的最新研發策略及臨床進展；另一方面，在KRAS抑制劑領域先馳得點的安進(AMGEN)，以及緊追在後的Mirati，也以臨床試驗數據說明聯用療法將有機會進一步提高KRAS抑制劑的療效。
 

嬌生BiTE聯用化療 EGFR外顯子20陽性NSCLC無進展存活期翻倍?!

 
嬌生(Johnson & Jonson)在ESMO 2023會議中，公布了臨床三期試驗PAPILLON的最新數據。在這項試驗中，嬌生將Rybrevant (amivantamab-vmjw)併用化療的聯合療法，治療帶有EGFR外顯子20插入之非小細胞肺癌(NSCLC)晚期患者。
 
Rybrevant是一種靶向EGFR、MET的BiTE，目前已經被批准用於使用過鉑類化療仍惡化、帶有EGFR外顯子20插入之NSCLC晚期患者。不過，目前鉑類化療依然是此類NSCLC晚期患者的第一線標準治療。
 
根據試驗結果，在經過中位數14.9個月的追蹤期後，盲性中央獨立評估委員會(BICR)評估之風險比例為0.395，顯示聯合療法更佳；在中位無進展存活期(PFS)方面，聯合療法組S為12.9個月，單用化療則為6.9個月；在治療後第12個月及第18個月時，聯用療法的PFS比率為48%與31%，相較之下單用化療僅有13%與3%。
 
此外，在整體存活率(OS)上，聯用療法的中位OS尚無法評價，單用化療則是24.4個月；在第18個月及第24個月的OS，聯用療法是74%和72%，單用化療則是68%和54%。
 
這項結果將使得嬌生得以挑戰此類型NSCLC的一線療法順位，並成為嬌生向美國食品藥物管理局(FDA)提交生物製劑許可申請(BLA)，以及歐洲EMA提交第二類適應症擴展申請的基礎。此研究成果也已發表在《New England Journal of Medicine》。
 

安進、Mirati相互較勁！KRAS抑制劑聯用療法 開啟KRAS突變腫瘤新契機

 
2021年，安進率先克服了過去一直被認為難以成藥(undruggable)的KRAS標靶，開發出了首個獲批准之KRAS抑制劑新藥Lumakras；其後，其競爭者Mirati也在在2022年稍晚，為其開發的KRAS抑制劑藥物Krazati取得藥證，並為其爭取到必治妥施貴寶(BMS)、賽諾菲(Sanofi)先後開出高價收購的機會。
 
這兩家在KRAS抑制劑上互相較勁的公司，也在此次的ESMO大會中先後提出新數據，證明KRAS抑制技可以透過與其他藥物合併使用，使得高劑量的KRAS抑制劑能被患者吸收，帶來更高的癌症治療有效性。
 
雖然安進是KRAS抑制劑的領先者，但Lumakras的單用療法，在大腸直腸癌中期研究的整體反應率(ORR)卻僅有令人失望的9.7%，使得安進決定轉向，將Lumakras與其握有的EGFR抑制劑Vectibix當成聯合治療。Vectibix是一種長久被用在大腸直腸癌治療、但對KRAS突變癌症不起效的老藥。
 
結果顯示，根據臨床三期試驗CodeBreaK 300的中位PFS，高劑量(960 mg)的Lumakras併用Vectibix組為5.6個月，低劑量(240 mg)的Lumakras併用Vectibix組為3.9個月，標準療法組則為2.2個月；緩解率(responding rate)上，則分別是26.4%、5.7%和0%。目前安進也正在等待OS數據後續出爐。
 
另一方面，Mirati也公布了Krazati與默沙東(MSD)明星藥Keytruda的聯用療法，用於KRAS G12C突變NSCLC患者一線治療的臨床二期試驗KRYSTAL-7研究結果。結果顯示，在51名腫瘤大量表現PD-L1的患者中，有32名患者的腫瘤縮小了30%，整體緩解率(ORR)為63%。
 
雖然安進此次公布的大腸直腸癌的臨床三期數據，在研究設計、受試者規模遭到部分專家質疑，但仍會據此與法規單位溝通；而Mirati的數據雖然仍屬於中期階段，但可支持其Krazati與Keytruda聯用治療肺癌的臨床三期試驗，希望將其推向作為KRAS G12C突變且PD-L1高度表現NSCLC治療首選的目標。
 

AMGEN雙特異性抗體tarlatamab鎖定新靶點 小細胞肺癌治療有成

 
除了Lumakras，安進也在ESMO會議中，分享了雙特異性抗體tarlatamab的新進展。其在曾接受過中位數兩線治療的小細胞肺癌(SCLC)患者的臨床二期數據顯示，10 mg劑量組的ORR達到40%，而更高劑量(100 mg)的患者ORR則為較低的32%；而在中位PFS方面，10 mg組與100 mg組的中位PFS分別為4.9個月和3.9個月。
 
根據安進對2018年數據的回顧，接受三線化療的SCLC患者，其ORR為18%，中為PFS為兩個月，因此可視為tarlatamab在難治型SCLC中取得了持久的緩解率，生存期也延長了三倍。
 
然而，該藥也出現了與藥物相關的安全性憂慮。10 mg 組中，有一名患者死於呼吸衰竭，且略高過一半的患者出現細胞激素釋放症候群(CRS)；100 mg組中也有61%的患者出現CRS。整體來說，有3%的患者因治療中出現的不良事件而停止服藥。目前安進尚未對此發表回應。
 
除了此適應症，tarlatamab也正在一項臨床試驗中，測試對神經內分泌前列腺癌的治療效果。Burton也表示，如果他們發現更多表現能被tarlatamab靶向的抗δ樣配體3(anti-delta-like ligand 3)的癌症，他們就可以啟動籃型試驗(basket trial)，挖掘出更多潛在的腫瘤治療項目。
 
參考資料：
https://www.onclive.com/view/amivantamab-plus-chemotherapy-nearly-doubles-pfs-in-egfr-exon-20-mutant-nsclc
https://endpts.com/mirati-and-amgen-unwrap-new-kras-trial-data-setting-the-stage-for-potential-combo-treatments-esmo23/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/amgens-tarlatamab-offers-lifeline-hard-reach-cancer-group-phase-2-data-suggest
 
(編譯 / 吳培安)