昨(27)日，中研院生化所、臺大醫院與圖爾思生技共同主辦「第八屆亞洲微生物體趨勢論壇(Asia Microbiome Conference, AMC)」，在議題2(Session 2)中，由臺大醫學院院長倪衍玄擔任主持人，邀請到成大生理所副教授吳偉立、成大食安所副教授徐瑋萱、高雄長庚醫院田祐霖醫師、臺大生技系助理教授林建達、食工所研究員黃建勳等多位專家，分享腸道微生物如何影響行為、困難梭狀芽孢桿菌感染症(CDI)、腎臟病、動脈粥狀硬化，以及最新的微生物培養體技術發展趨勢。
 

吳偉立：新發現！腸道菌影響GLP-1、活動力

 成大生理所副教授吳偉立(攝影/張哲瑋)

成大生理所副教授吳偉立曾在《Nature》上發表研究，證實小鼠的腸道微生物會影響神經迴路而改變社交行為，此次為大家分享其最新研究發現。他指出，腸道中的荷爾蒙濃度與腸道微生物的定植狀態密切相關，而腸道中的荷爾蒙分泌細胞與大腦的連結是仰賴迷走神經途徑，像是壓力也會影響腸道蠕動。
 
吳偉立表示，此次研究發現到，運用混合抗生素治療過後的小鼠，不僅活動力衰退，血液中的類升糖素胜肽-1(GLP-1)濃度大幅提高，給予單一抗生素ampicillin的小鼠，血中GLP-1濃度比其他單一抗生素組高，活動力也特別低；而若阻斷小鼠的GLP-1受體、切除橫膈膜下方迷走神經，就能讓因抗生素而活動力衰退的小鼠恢復正常。
 
吳偉立指出，進一步研究給予抗生素後的小鼠益生菌L. reuteri、B. thetaiotaomicron飲用水三週，發現可以將小鼠的活動提升到接近正常老鼠，且讓血中GLP-1濃度恢復正常；而在無菌鼠的試驗中，也發現到給予無菌鼠L. reuteri、B. thetaiotaomicron能夠提升其活動力。此研究證實了特定腸道微生物會透過腸道內分泌與迷走神經途徑來影響宿主的運動行為。
 

徐瑋萱：腸道菌外泌體有望成CDI新療法！

成大食安所副教授徐瑋萱(攝影/張哲瑋)

成大食安所副教授徐瑋萱分享「微生物釋放的外泌體對於微生物群的交互作用」，他指出，腸道菌的失衡與疾病有關，但其中機制或許是透過微生物釋放的外泌體來影響。外泌體是細胞釋放出的奈米級小囊泡，可以通過不同生物器官屏障，如血腦屏障(BBB)等，其具有雙層脂質膜包裹蛋白質、DNA、RNA，可以特異性進入某些細胞，降低藥物用量，並且免疫原性低，安全性高等，十分具有治療潛力。
 
徐瑋萱表示，根據過去研究，乳酸菌和次世代益生菌(如AKK菌)所釋放的胞外囊泡(EV)可以改善腸道發炎並調節免疫功能。因此，成大研究團隊分離出不同乳酸菌株，發現約有三成左右的腸道菌會攝入乳酸菌釋放的EV，其中，NCKU-C01乳酸菌所釋放的EV可以透過脂雙層膜上特定脂質進入困難梭狀芽孢桿菌中，進而干擾困難梭狀芽孢桿菌繁殖、生長與毒性的功能，達到抑制困難梭狀芽孢桿菌感染的效果，有望成為CDI的新穎治療方式。
 
此外，徐瑋萱也從醃漬黃瓜上發現，某些微生物對食品防腐劑苯甲酸具有抗藥性，經研究後發現有抗藥性的菌會透過釋放EV，讓沒有抗藥性的菌也產生抗藥性，在動物試驗中，小鼠腸道菌中有50%都會攝入有抗藥性菌釋放的EV，未來將進一步研究其對腸道菌相的影響以及對宿主影響。
 

田祐霖：從腸道菌相下手 可望預防後代腎臟病、肥胖

 高雄長庚醫院田祐霖醫師(攝影/張哲瑋)

高雄長庚醫院田祐霖醫師，分享了其在「腸腎軸」的相關研究，特別是探究懷孕母體和兒童腎臟病，是否能透過腸道菌相關的調控，改善或預防成年後的腎臟問題。
 
田祐霖表示，目前全球研究顯示，補充益生菌、益生元等對成人腎臟病無顯著幫助，他們團隊針對相對少的兒童慢性腎臟病(CKD)研究中，看到和成人相似的狀況，雖腸胃菌相有所改變，但對於改善疾病的效果並不明顯。
 
給予母體補充益生菌方面，其團隊在也分別建立了CKD和高果糖(肥胖)的老鼠模型，進行「母鼠腎臟病與肥胖是否會影響子代」的研究。他們發現，若讓罹患CKD的懷孕母鼠補充白藜蘆醇，可減少其子代成年後血壓增加情況、其腸道菌相也會改變；而若讓肥胖母鼠補充可抵抗腸道菌代謝產物氧化三甲胺(TMAO)形成的血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑，其子代成年後高血壓狀況也會減少。
 

林建達：高通量定序挖掘寄生蟲降低動脈粥狀硬化機制

 臺大生技系助理教授林建達(攝影/張哲瑋)

臺大生技系助理教授林建達分享，如何運用單一細胞多體學來分析微生物體與免疫之間的關聯，他指出，其研究發現了一群與小鼠動脈粥狀硬化病程相關的免疫細胞，並且發現寄生蟲感染影響腸道微生物，會誘導很強的第二型免疫反應，而降低動脈粥狀硬化產生。
 
林建達解釋，他們是透過40種螢光參數的高階流式細胞(FACS)儀，識別出發炎組織中具有不同的骨髓細胞與T細胞族群，並在發炎性腸道疾病(IBD)患者的單細胞RNA定序數據中獲得進一步證實。
 
此外，研究團隊亦運用CITE定序技術分析，分離出這些巨噬細胞上表現的14個特殊標記，專門設計的CITE定序模組可已與154種獨特人類細胞表面抗原反應，並能收集轉錄體與蛋白質體的數據，更進一步透過機器學習模型分析多體學數據，從中找出微生物與免疫細胞變化的關聯性。
 

黃建勳：新一代腸道菌培養體學平台 精準鑑別、培養新菌株

 食工所研究員黃建勳(攝影/張哲瑋)

食工所研究員黃建勳則與大家分享「微生物培養體技術平台」的建構，他表示，目前全球微生物產業的上中下游佈局逐漸完整，不過，擁有新穎功效的次世代益生菌若要從研究轉譯到產業，最大的挑戰就是培養，在次世代益生菌中，菌株品系的不同，決定了功效有無與活性強弱，像是在2019年分離出臺灣第一株本土的健康人AKK新種菌株，就與標準菌株有很大的差異，基因功能跟代謝路徑都不同。
 
黃建勳表示，統計至2020年，全球成功培養出2000種人體腸道微生物，但仍有超過70%的人體腸道微菌叢未成功培養，目前常用的全長16S rRNA定序限制在於，只能與現有資料庫進行比對、容易忽視未知全新細菌以及分類學解析度不足等。
 
因此新一代的腸道菌培養體學為自動化、高通量的系統性分離培養，加上基質輔助雷射脫附游離飛行時間式質譜儀(MALDI-TOF MS)，加速了菌種鑑定的準確度與速度，食工所也於2023年導入高通量單細胞分選平台，優化了微菌分離純化分析流程，可以分選出細胞大小與型態，能夠鑑定出新種腸道菌並取得有效學名。
 
黃建勳指出，食工所生物資源保存及研究中心(BCRC)推出的新一代腸道菌培養體學平台，導入了厭氧菌單細胞自動分選儀，輔以微生物高通量快速鑑別測定儀，目前與多家學研醫合作，像是食品所生資中心與長庚微菌治療中心合作，將建構FMT超級供體腸道微菌資源庫；也分離培養出抗腸炎、改善肥胖等新菌株。
 
最後，圖爾思微生物體研究中心執行長劉君豪表示，亞洲微生物體趨勢論壇邁入第八屆，期望能一步步讓微生物領域發揚光大。他並預告，將把第十屆亞洲微生物體趨勢論壇擴大舉辦成嘉年華會，讓台灣產官學研醫能更重視微生物領域。

(報導/李林璦、巫芝岳)