美國時間4日，諾華生醫研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR)的研究團隊，在知名學術期刊《Science》上發表一種分子膠降解劑(molecular glue degrader)的小分子藥，在動物實驗證實能夠提升胎兒血球蛋白(HbF)，具有治療鐮刀型貧血(SCD)的潛力，有望成為價格更低、可近性更高的SCD療法。
 
這項研究由NIBR血液學副主任Pamela Ting帶領40名共同作者組成的團隊發表，其中也包含了去年加入安進(Amgen)的NIBR前總裁Jay Bradner。Bradner從多年前就開始研究SCD的小分子藥，15年前他就曾和布洛德研究所(Broad Institute)的Stuart Schreiber教授合作，研究組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC inhibitors)在SCD的治療潛力。
 
雖然諾華(Novartis)曾經像是Vertex Pharmaceuticals與CRISPR Therapeutics那般，嘗試利用CRISPR基因編輯開發SCD療法，也在去(2023)年發布了有希望的初步臨床數據，但仍決定先擱置基因編輯計畫；Ting也認為，CRISPR療法的治療要求較高、價格也較貴，對於醫療服務不足的社區及中低收入國家，例如非洲及其他地區數百萬名患者，幫助並不大。
 
在此次發表的研究中，團隊是利用小分子藥調節轉錄因子(transcription factor)、誘導HbF的生成，並透過分子檢測、老鼠及非人靈長類動物模型、AlphaFold蛋白質模擬、X光晶體學等實驗方法進行驗證。
 
他們從3千種化合物結構庫中，篩選靶向cereblon的潛力藥物，cereblon是E3泛素連接酵素複合物(E3 ubiquitin ligase complex)的組成元件之一，他們經由細胞檢測方法，確認數十種可以調升HbF的候選分子，最後再將目標縮減到剩下一種靶向WIZ轉錄因子的化合物，並將其命名為dWIZ-1。
 
研究團隊表示，WIZ是一種未曾被識別過的HbF表現抑制因子，而dWIZ-1能將WIZ導向cereblon-泛素連接酵素複合物，誘發標靶蛋白的降解。隨後，他們又在後續的實驗中，將化合物修飾成新的分子，並改名為dWIZ-2。
 
此研究的亮點，在於團隊將dWIZ-2投藥3隻食蟹猴(cynomolgus monkey)身上，並在28天的監測期中，發現牠們的周邊網狀細胞(peripheral reticulocyte)，都出現穩健且激烈的γ球蛋白編碼基因表現上升與HbF生成，且未觀察到細胞毒性。
 
此外，研究團隊也發現了WIZ直接結合在β球蛋白位點的證據。Ting表示，球蛋白位點看起來對於WIZ的喪失非常敏感，且和BCL11A的結合位高度重疊，BCL11A也是Vertex已獲批的CRISPR基因編輯療法Casgevy鎖定的標靶。
 
Ting表示，雖然這項研究還有許多懸而未解的問題，例如WIZ會自然地與基因體中許多位點結合，但依實驗結果來看，當他們試圖調節WIZ時，顯現出的效果相當溫和，值得未來繼續研究與探索。
 
美國埃默里大學醫學院鐮刀型細胞轉譯研究計畫主任Vivien Sheehan則表示擔憂。他認為，雖然諾華這項成果看起來有希望，但目前數據很難顯示HbF誘導在人體的效果會到何種程度；此外靶向WIZ的非專一性效應，可能會引起紅血球中數百個基因的表現變化，因此在進入臨床階段之前，必須進行更多的研究。
 
參考資料：
https://www.genengnews.com/news/gee-wiz-novartis-glue-degrader-drug-candidate-for-sickle-cell-shows-promise-in-animal-studies/
 
(編譯 / 吳培安)