今(26)日，由經濟部產業技術司主辦、金屬工業研究發展中心、工業技術研究院執行之「基因編輯與精準化醫學國際研討會」，於BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會期間舉辦，並邀請到立陶宛基因編輯新創公司Caszyme科學長Giedrius Gasiūnas、日本生物產業協會(JBA)執行理事塚本芳昭(Yoshiaki Tsukamoto)、清華大學化工系教授暨工學院副院長與國際化執行長胡育誠、立陶宛維爾紐斯大學高級研究員林宇捷，分別從基因編輯的尖端科研趨勢以及國際交流合作兩大角度分享。
   
工研院生醫與醫材研究所周民元技術長於開場致詞中表示，基因編輯又被稱為「基因改造2.0」，是當前最受關注的生物科技之一，其發現者也獲得諾貝爾生醫獎。它所衍生出的各種工具，讓我們能夠改變生物DNA，並將其運用在植物育種、疾病治療、藥物標靶篩選等多元面向。
 
周民元分享，臺灣已經與立陶宛陸續啟動合作計畫，今年5月經濟部技術司團隊也拜訪了立陶宛維爾紐斯大學CRISPR-Cas9關鍵開發科學家Virginijus Šikšnys，並期待未來與國際夥伴有更多類似的合作契機。
 
周民元表示，臺灣生技醫藥產業量能豐沛、有超過2千家生醫公司，也擁有豐富的學研、醫療能量及臨床開發資源，是亞太地區生技製藥領域的崛起新星，祝福來自海外的嘉賓都能在此次的大型生技展會中找到合作契機。
 

Giedrius Gasiūnas：Caszyme探Cas酵素多樣性 解CRISPR-Cas9限制

 
立陶宛維爾紐斯大學教授Virginijus Šikšnys創立的基因編輯新創公司Caszyme，其科學長Giedrius Gasiūnas首先介紹他們在CRISPR領域的開發。2017年成立的Caszyme，透過鑑定多種Cas酵素的直系同源體(orthologs)，來突破目前主流使用CRISPR-Cas9的多項限制。
 
Gasiūnas表示，Cas酵素在結合引導RNA (gRNA)下，能對DNA進行剪切並插入目標表現的基因片段，不過目前的系統仍會遇到多項限制，例如：等位基因專一靶向(allele specific targeting)問題、用於辨識基因的三核苷酸(PAM)遞送問題、單核苷酸多態性(SNP)等，在遞送上也有基因大小和細胞類型的限制，並可能發生脫靶問題。
 
Gasiūnas分享了多項可解決這些問題的手段，包括：從不同種細菌中尋找Cas9的直系同源體、尋找新的RNA導引核酸、人為介入使其演化出更高的活性，或是預測Cas蛋白的結構等。
 
Gasiūnas表示，至今科學家已鑑定出80種全新的Cas9蛋白、50種新的PAM，可見CRISPR-Cas系統中可開發的多樣性仍相當高。Gasiūnas也以Caszyme投入開發的Cas酵素——Cas121和Cas12f為例，說明他們如何優化這些酵素，例如針對低溫下活性較佳的Cas12f，經基因改造後，即可提升其在攝氏37度下的活性。
   

塚本芳昭：基因編輯為日本”Bioeconomy”國家戰略一環 期待更多臺日合作

 
日本生物產業協會(JBA)執行理事塚本芳昭(Yoshiaki Tsukamoto)，完整介紹了日本的生技製藥產業與生技開發創新生態系，以及日本生命科學事業的近期趨勢。
 
他表示，日本廣義的生物產業市場規模達到5200億美元，而日本的生技新創公司統計至2021年12月，總共有2,216家，數量也逐年增加，其中已經有56家生命科學新創，已經進入東京證交所公開發行。
 
塚本芳昭分享，日本在2019年喊出「生物經濟體」(Bioeconomy)的國家及戰略，並從初級生產(Primary production)、醫療照護(Healthcare)、生物製造(Biomanufacturing)等面向著手，目標是在2030年將日本打造為全球最先進的生物經濟體社會，不僅要將市場規模從5500億美元擴展到8400億美元，也會建立推動持續性成長的生物社群(biocommunity)，並建立能夠促進數據連結與合作的環境。
 
其中，基因編輯將在初級生產及醫療照護中佔有一席之地。塚本芳昭表示，雖然日本還沒有任何基因編輯療法產品上市或進入臨床試驗，但預期在今年就會有首個結合基因編輯與誘導型多潛能幹細胞(iPSC)的療法啟動臨床試驗；除此之外，日本也已經批准三項基因編輯食品上市，分別為含有高含量GABA(γ-氨基丁酸)的番茄，以及海水鯛、虎河豚等經濟魚種。
 
塚本芳昭也在其演講中，特別提到藥華藥的真性紅血球增多症(PV)療法已經在日本獲批，歡迎更多臺灣的製藥公司來日本申請藥證；此外，他也列舉臺灣與日本公司的近期合作，例如：啟弘生技與帝人集團、三福生技與瑞格生技、樂迦再生科技與CellFiber、保瑞藥業與澤井製藥、臺灣醫藥製造(TBMC)與CMIC BIO、比翼健康加速器與日本的生醫新創鏈結等等。
   

胡育誠：創新CRISPR、miRNA編輯方法 更擴基因編輯應用

 
清華大學化工系教授暨工學院副院長與國際化執行長胡育誠，專注於基因體與細胞工程研究，其實驗室主導包括：基因/代謝體工程、再生醫學、基因療法、奈米生技與腫瘤療法，和疫苗相關研究，並以CRISPR基因編輯為工具，開發神經、骨骼等再生療法。
 
胡育誠分享，他們在與長庚醫院的合作下，透過基因編輯調節脂肪間質幹細胞(ASCs)分化，使其能應用於頭骨再生的技術。他們透過突變的Cas9蛋白(dCas9)，設計兩種導引RNA (sgRNA)骨架，以同時調降促進脂肪分化的基因PPAR-g、調升促進軟骨細胞分化的基因Sox9，達到有效促進受損頭骨再生的效果。
 
此外，他們也和長庚合作，針對由免疫細胞攻擊造成的神經疼痛(neuropathic pain)進行療法開發。他們運用CRISPR方法驅動IL-10表現，並在動物模型中證實，該療法能有效改善疼痛及對冷或熱的不適反應。
 
另外，胡育誠團隊還開發了運用稱為「REPRESS」和「iREPESS」方法，編輯微小RNA (miRNA)，達到促進組織再生的目的，以及透過先導編輯(PRIME editing)系統，讓誘導型多潛能幹細胞(iPSC)表現聽力障礙相關基因GJB2等。
 
胡育誠表示，透過不同的基因編輯工具，或是針對CRISPR-Cas9系統進行改良，基因編輯的應用範疇可望更擴大。
   

林宇捷：立陶宛生技產業、數位科技布局催生獨角獸 值得臺灣借鏡、合作

 
立陶宛維爾紐斯大學高級研究員林宇捷介紹，立陶宛面積約是臺灣2倍，雖然人口僅有280萬人，但其人才庫相當豐沛、規模達150萬人，並參與數個重要國際組織；同時，立陶宛也被稱作是「歐洲入口」(Gate to Europe)，是以歐盟CE認證為目標的生醫公司進軍歐洲市場、啟動臨床試驗的入口國家。
 
林宇捷分享，立陶宛在強力的學術研發能量、大學網絡與政府的良性合作關係、生技聚落地理位置緊密連結、完整的數位科技覆蓋率等有利因素共同促成下，生命科學領域蓬勃發展，甚至貢獻了國家5%的GDP。
 
立陶宛也孕育了多家生醫獨角獸公司，例如獲得賽默飛世爾(ThermoFisher)收購的Fermentas，以及被以色列學名藥大廠梯瓦(Teva)併購的Sicor；此外，立陶宛也結合數位科技和生技醫療的優勢、成立多家數位醫療公司，例如獲得台杉投資(Taiwania Capital)中東歐基金支持的Oxipit，以及Ligence、Biomatter兩家公司都值得關注。
 
林宇捷認為，臺灣和立陶宛有許多共同之處，也是友好的合作夥伴。例如，來自臺灣的全瑩生技，取得歐洲的啤酒釀造廢棄物、以生物科技製成鮭魚飼料賣到挪威；智慧醫療公司奇翼醫電，也在立陶宛設立全資子公司CARDIO IT，與維爾紐斯大學醫院合作臨床試驗；臺灣與立陶宛也透過TWCC臺灣AI雲，以聯邦式學習模式共同投入癌症診斷AI的開發。
   

CRISPR-Cas9專利壟斷、AI應用的未來？ 

 
而在演講後的綜合討論，則由工研院生醫與醫材研究所周民元技術長擔任主持人，與講者討論CRISPR-Cas9專利壟斷、人工智慧(AI)應用，以及基因療法價格過高等議題。
 
針對目前CRISPR-Cas9專利難以突破的問題，Gasiūnas和胡育誠都表示，Cas9的專利高牆確實難以突破，目前幾乎已被美國的三家公司所佔有，分別是張鋒創辦的Editas Medicine、Jennifer Doudna的Intellia Therapeutics，以及Emmanulle Charpentier的CRISPR Therapeutics。對其他公司而言，若非投資鉅額購買相關專利或技術，只得自行開發新的基因編輯方法。
 
不過，Gasiūnas和胡育誠皆表示，Cas酵素的多樣性高，且當今也有例如先導編輯等新編輯方式興起下，透過這些新方法繞過CRISPR-Cas9專利的機會仍相當廣大，例如Caszyme開發其他種類或優化過的Cas酵素就是一例。
 
而在AI在生技產業的應用中，塚本芳昭表示，AI確實可以用在研究、發表、文件管理、法規監管等，日本也正在敦促科學家學習使用AI，但在AI的發展上日本的步伐並不快，且更像是美國等先行國家的「追隨者」。他們也期待透過像是臺灣、立陶宛等數位科技發達的國家合作創造雙贏。
 
林宇捷也針對生成式AI分享，打造大型語言模型(LLM)或像ChatGPT這類廣泛應用的生成式AI開發需要雄厚的資源，因此適合國際大廠；立陶宛資源有限，適合專攻特定用途(specialized)的AI，例如生成蛋白質結構幫助新藥開發；臺灣也可以專注在製造業或半導體業的AI開發。
   
(報導 / 吳培安、巫芝岳)