實現用得到、付得起的細胞療法

BeiGene自建iPSC製程、基因工程雙管齊下開發異體療法

撰文記者 吳培安
日期2024-07-27
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臺灣百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療負責人黃士銘。(攝影/李林璦)

7月24日,臺灣百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療負責人黃士銘於BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會之創新科技論壇中,以「驅動次世代創新及負擔得起的細胞療法」為題,分享BeiGene在異體細胞療法的研發策略與初步成果。
 
「以患者自體細胞製成的嵌合抗原受體T細胞(autologous CAR-T cells),雖然確實展現出令人印象深刻的臨床療效,但這只是細胞療法的起點。「因為自體CAR-T療法的治療費用高昂、要價幾十萬美元,讓許多患者因為付費門檻而無法使用。」黃士銘說。
 
黃士銘進一步指出,即使是已經獲批5年以上的兩項CAR-T療法產品Kymriah、Yescarta,在真實世界中能使用到它們的復發/難治型瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的65歲以上患者,竟然只有將近18%! (見文末[註1]) 他表示,這代表讓患者付得起(affordable),依然是當前細胞療法無法廣泛落實的重大挑戰。
 
因此,BeiGene將異體(allogenic)細胞療法,視為解決這項挑戰的重要策略,且特別聚焦在誘導型多潛能幹細胞(iPSC)衍生的異體細胞療法。
 

iPSC細胞+基因工程改良 打造免疫原性低、持久的效應細胞大軍 

 
黃士銘表示,經過基因編輯的iPSC衍生細胞,具有同源性(homogenous)、一致性(consistency)等優點,且從同一細胞株(single clone)產製的細胞劑量理論上無上限,可說是細胞療法成為現成即用(off-the-shelf)、量產化且付得起的「產品」的切入點。
 
為此,BeiGene建立了經過充份鑑定(well-characterized)、符合GMP規範的iPSC細胞株收集庫,並運用基因工程,強化由iPSC衍生的效應細胞(effector cell)的療效,同時延長細胞士兵在患者體內存活時間,使其療效更為長久。
 
黃士銘舉例,BeiGene透過剔除或加強效應細胞表面的特定蛋白質表現,降低異體細胞療法常見的免疫原性過高(hypoimmunogenicity)挑戰;此外,也在細胞表面加上訊號轉換器(signal converter),能在不另外添加細胞激素下實現細胞擴增,延長細胞存活期。
 
不過,iPSC衍生的細胞療法是否具有持續的療效,目前仍有待透過試驗證明。因此,黃士銘也在其演講中,分享數項BeiGene目前已經完成的概念驗證。
 

療效概念驗證、專一細胞分化率逾九成 加速切入臨床一期試驗

 
黃士銘分享,目前BeiGene已經透過iPSC的基因工程,創造出功能性強化的iPSC,再將其分化成造血幹細胞、繼而成功分化成iγδT細胞。動物實驗證明,工程化的CAR-iγδT細胞,在腫瘤攻擊能力上不僅與捐贈者來源細胞製成的CAR-αβT細胞可匹敵,且在人源化小鼠體內的存活期更長。
 
此外,加諸在iγδT細胞上的訊號轉換器,也在不額外添加細胞激素下,成功透過訊號調控促進細胞擴增,延長存活期並持續殺死腫瘤。由iPSC衍生的αβT細胞,經過基因工程製作成TCR-T細胞及CAR-T細胞,已經在癌細胞毒殺試驗完成概念驗證。
 
而在細胞製造上,BeiGene也建立了高效率的分化與擴增平台,其中造血幹細胞(HSC)分化率將近90%,繼而分化成αβT細胞的分化率達90~95%,γδT細胞的分化率超過99%,擴增率可達到1000萬倍。
 
黃士銘也指出,由於細胞製程是使用無餵養細胞(feeder-free)系統,因此可以在充分管控的密閉立體系統中培養,輕易地透過規模化培養,達成早期臨床試驗所需的細胞劑量,快速切入臨床一期試驗。
 
黃士銘也總結,自體CAR-T細胞療法的低可近性與低負擔性,仍有很大的進步空間,倘若給予足夠的時間,異體CAR-T細胞療法在未來將有可能取代自體CAR-T。
 
「在細胞治療領域的激烈競爭下,具備同質性、多重基因編輯特性的功能性平台,未來將會越來越多。」黃士銘認為,考量到高價值的專有技術與商業秘密,加上各家生技公司臨床一期試驗激烈競爭下對速度的追求,專業製造的內部化很可能會發生,而BeiGene在此已經做好準備。
 
最後,黃士銘強調,細胞治療確實展現了作為癌症醫療重要支柱的價值,BeiGene正在快速推進異體細胞療法平台,開發足以改變現狀的iPSC衍生細胞療法模態,大幅改善可近性與可負擔性,期盼透過迭代策略及靈活的開發途徑,為血液腫瘤與實體癌患者帶來成功的療法。
 
(報導 / 吳培安)
 
[註1] 參考資料:Blood.2023 Sep 21;142(12):1047-1055. doi: 10.1182/blood.2023020197