美國時間30日，由臺裔美國科學家——哈佛大學及麻省理工學院布洛德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)劉如謙研究員帶領的跨校團隊，在最新的老鼠動物實驗中，將次世代基因編輯技術——鹼基編輯(base editing)，應用在脊髓性肌肉萎縮症(SMA)治療上，證實可修復該病最重要的致病遺傳因子運動神經元存活蛋白(SMN)，且回復小鼠的運動功能、延長其壽命，帶來一次性療法的希望。該成果也登上指標性學術期刊《Science》。
 
過去在SMA的治療上，大多數聚焦在負責生成運動神經元存活蛋白(SMN)的SMN1基因上。許多SMA患者由於缺少能夠正常運作的SMN1基因，使得患者的運動神經元迅速死亡，使得肌肉失去功能，導致癱瘓或死亡。
 
不過，由於SMA的患者可能在SMN1基因的突變各不相同、或是缺少SMN1基因，而研究團隊希望找出一套所有SMA患者都能適用的基因編輯療法，因此將目光聚焦在近年新發現、且所有患者都有的SMN2基因。
 
SMN2基因也會生成SMN蛋白，但是其製造出的SMN蛋白很快就會被降解。在該項研究中，研究團隊先經過機器學習和實驗測試，選定鹼基編輯作用的目標，最後發現若是將SMN2基因鹼基序列中的一個胸腺嘧啶(thymine, T)，置換成胞嘧啶(cytosine, C)，就能將SMN2基因轉換成SMN1的功能性副本，甚至使得SMN蛋白量提高了40倍、恢復到SMN蛋白的正常水準。
 
接著，在SMA老鼠實驗模型中，研究團隊利用基因療法常用的腺相關病毒(AAV)作為載體，將鹼基編輯系統送至小鼠的中樞神經系統。結果顯示大約43%的脊髓運動神經元，接收到鹼基編輯系統，其中87%的神經元顯現出SMN2轉變成SMN1。
 
研究團隊還發現，若是讓SMA小鼠在接受鹼基編輯系統的同時，再加上已獲FDA批准之SMA藥物nusinersen治療，小鼠在肌肉力量、身體協調(coordination)、身體活動(physical activity)等指標，與健康小鼠相比沒有顯著差異，且接受治療的小鼠壽命比未接受治療的小鼠延長了平均6.5倍。
 
研究團隊表示，併用療法的改善幅度更大的原因，可能是因為nusinersen爭取到拯救運動神經元的時間，讓鹼基編輯系統有更多時間將SMN2轉變成SMN1。劉如謙也相信，在小鼠延長的數天，到了人類患者身上將能換算成數個月，因此在人類身上將有機會更加成功。
 
此外，研究團隊還比較了鹼基編輯療法，和nusinersen及其他兩種FDA批准的SMA療法相比，發現鹼基編輯療法在運動功能提升方面，與其他三種療法相近或更佳。
 
然而，當鹼基療法和nusinersen併用時，改善的幅度最大，顯示鹼基療法不僅可能作為SMA單次療法，還有機會改善現有的藥物，開啟了基因編輯加上藥物合併療法的臨床試驗新契機。
 
該研究第一作者、哈佛醫學院新科助理教授Mandana Arbab表示，大多數的藥物找出彌補細胞中已經失控的方式，但鹼基編輯是針對SMA發生的源頭DNA。現有的療法雖然有效，但無法完全使SMN蛋白濃度回復，需要多劑治療，若是停藥的話可能就會隨著時間消退、或是重複給藥時造成免疫反應，此外也可能會破壞細胞自然生成SMN的機制，因此鹼基編輯療法或是與藥物併用的合併療法，有機會為SMA治療帶來一次性治療的希望。
 
原始研究：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg6518
 
(編譯 / 吳培安)