近(7)日，全球CAR-T研究發源地——美國賓州大學的研究團隊，在《Science》發表一種CAR-T創新心衰竭治療策略，不需從患者體內抽出T細胞、重編程後回輸給患者，而是將mRNA包裹在靶向T細胞的奈米微脂體中，在患者體內暫時性重編程為CAR-T細胞，攻擊被活化的心臟纖維母細胞(cardiac fibroblasts)，並在老鼠實驗中展現修復心臟纖維化的效果。
 
本研究資深作者、賓州大學醫學系科學長Jonathan Epstein團隊，在2019年就發表了以CAR-T細胞攻擊過度活化的心臟纖維母細胞，進而修復心臟功能的老鼠研究成果。
 
而在此次發表的研究中，研究團隊設計了一段mRNA，該mRNA對應了能夠靶向活化纖維母細胞的T細胞受體，再將之以鑲嵌了瞄準T細胞CD5標誌的奈米微脂體包裹。在老鼠體內實驗研究顯示，mRNA能夠被T細胞吸收、有效地將T細胞重編程，使之攻擊活化纖維母細胞。
 
研究團隊特別提及，這種治療策略能夠達成暫時性的效果，在注射後數天T細胞就不會再攻擊纖維母細胞。這是因為心臟纖維母細胞，本身在修復傷口上依然扮演重要角色，如果CAR-T在體內數月、數年地攻擊纖維母細胞，可能也會對纖維母細胞數量、傷口修復功能造成長期損害。
 
研究團隊表示，雖然活性沒有維持很久，但是mRNA注射後能夠一次重編程大批的心衰竭模型小鼠T細胞，大幅減少心臟纖維化，使心臟體積回到正常範圍，且在治療一周後就沒有再出現抗纖維母細胞的T細胞活性。
 
此研究的另一大看點是，這項研究的共同作者、賓州大學Drew Weissman教授表示，標準的CAR-T技術需要在體外重編程患者的T細胞，這也是CAR-T療法成本高昂、難以大規模化的主要原因之一。但透過這項技術，能夠在注射後直接在體內把T細胞轉變成CAR-T細胞，進而降低治療成本。
 
Epstein強調，纖維化出現在許多嚴重疾病之中，例如心衰竭和肝臟、腎臟疾病。研究團隊表示，雖然科學界對於心臟纖維母細胞的活化已經有了深度了解，但抗纖維化療法的臨床試驗中，表現最好的療法也僅有中等程度。此外，介入性治療只能限縮纖維化的惡化，而無法重塑既有的纖維化病程。
 
未來，研究團隊將會繼續測試這種暫時性mRNA CAR-T細胞重編程技術，包括：投藥策略、奈米微脂體的組成，以及達成最佳療效的靶向途徑，同時減少潛在毒性，期待將其推向臨床試驗。
 
以奈米微脂體包裹治療性mRNA的策略，如今已在新冠疫苗(COVID-19)疫情下廣為人知，不僅展現出安全性和防疫效果，現在更展現出體內編程T細胞的潛力，未來也有望推廣到多種病理學領域。
 
參考資料：
https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/therapeutics/immunotherapies/car-t-cells-generated-in-vivo-reverse-fibrosis-restore-cardiac-function-in-mice-with-heart-failure/
 
(編譯 / 吳培安)