日前，美國食品藥物管理局(FDA)發布嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor, CAR) T細胞療法開發指南草案，提供廠商包含化學、製造與管制(CMC)、藥理學與毒理學、臨床試驗設計以及針對自體或異體CAR-T細胞產品的建議。該草案正在徵詢意見至6月14日。
 
FDA在新發布的指南草案中，也提供進行CAR-T細胞療法比較性分析研究(comparability studies)的相關建議。
 
FDA在指南中表示，CMC在研發階段裡的重點在於產品安全和控制製程，建議在產品開發的過程中就收集相關資訊並依照產品生命週期概念(life cycle approach)提出申請。
 
FDA指出，廠商若在開發期間或批准後修改CAR-T細胞設計、製程或製造設備，導致CAR結構產生變化或從自體細胞療法改成異體細胞療法，都視為一項新的產品，需重新提交新藥臨床試驗(IND)申請。
 
FDA表示，每項變更時，廠商都需要分別依據各別案例，透過申請修訂IND或申請與FDA進行正式會議來與FDA溝通。
 
該指南也描述了CAR-T細胞的載體與細胞成分在進行體內臨床前試驗的注意事項，並指出若修改CAR-T細胞設計，就需要額外進行試驗。
 
指南中表寫道，CAR-T細胞的基因修飾部分，可以包含自殺基因(suicide genes)、檢測/選拔基因(detection/selection genes)、免疫調節因子(immunomodulatory elements)；也可以運用基因編輯或基因沉默技術修飾CAR-T細胞來降低免疫原性或增加活性、持久性。
 
FDA指出，除上述之外，新的輔助因子和基因修飾可能需要進行額外的臨床前試驗，來評估特定元素的功能和進一步研究產品安全性。
 
在指南中也為癌症患者進行CAR-T細胞治療的早期臨床試驗提供建議，FDA指出，這類的早期臨床試驗目標應包含：安全性、最佳劑量確認、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)研究、療效評估，以及建立以後進一步臨床研究受試者篩選的標準。
 
此外，FDA也強調，雖然這份指南針對CAR-T細胞產品，但也同樣適用於其他基因修飾的淋巴細胞療法，例如CAR-NK細胞療法或T細胞受體療法(TCR-T)。
 
不過，FDA也提到這類型的療法屬於高度專業，因此特定產品的製造過程有可能會超出該指南的建議，建議廠商在提出IND申請前，先與生物製劑評估及研究中心(CBER)的組織及新興療法辦公室(OTAT)溝通。
 
CAR-T細胞療法開發指南草案：
https://www.fda.gov/media/156896/download
 
參考資料：
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/3/fda-drafts-guidance-on-genome-editing-car-t-cell-t

(編譯/李林璦)