今(4)日，國家衛生研究院癌症研究所洪文俊特聘研究員，與高雄醫學大學陳立宗講座教授的合作研究團隊，首度證實B-RAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)為一新穎之RNF43泛素化標靶蛋白，並進一步解開RNF43 (ring finger protein 43)蛋白調控B-RAF的關鍵分子機制。此研究已在今年1月發表於知名學術期刊《Advanced Science》。
 
研究團隊表示，近年來透過次世代定序，科學家已發現多個在胰臟癌高度變異的基因，如：K-RAS、TP53、CDKN2A、SMAD4等；不過，除了這些基因外，腫瘤組織通常存在其他異常基因，但這些突變率較低的基因，在胰臟癌的發生及惡化過程中所扮演的角色仍尚待釐清。
 
根據臨床統計，大約有6~10%胰臟癌病患帶有RNF43基因突變。RNF43是調控WNT訊息傳遞路徑的穿膜蛋白，具有E3泛素接合酶的功能，可藉由分解WNT受體 Frizzled (FZD)來促進幹細胞分化及器官發育。然而，RNF43在胰臟癌發生的角色及其下游的標靶蛋白目前所知甚少。
 
而在此研究中，團隊發現RNF43基因變異的胰臟癌細胞，對於MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase)抑制劑特別敏感。經過大規模篩選MEK上游的調控蛋白後，發現RNF43可泛素化B-RAF，並加速B-RAF蛋白分解。
 
研究團隊發現，當RNF43突變失去活性時，B-RAF蛋白會增加，進而活化下游的MEK及MAPK (Mitogen-activated protein kinases，又稱ERK，extracellular signal-regulated kinases)，造成細胞過度生長及癌化。
 
研究團隊更進一步解開RNF43調控B-RAF的關鍵分子機制，找到泛素化位點與磷酸化調控位點，並以分子模型預測轉譯後修飾造成的蛋白質結構變化。細胞及小鼠模式實驗證實，共同使用MEK抑制劑與WNT抑制劑，對RNF43變異的胰臟癌細胞有強烈的協同毒殺效果，能有效抑制腫瘤的生長。
 
此外，分析癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)臨床資料庫數據，亦發現RNF43變異的胰臟腫瘤組織其B-RAF有顯著增加的現象，印證研究團隊所提出之論點。
 
國衛院表示，目前臨床上已有合併使用B-RAF抑制劑與MEK抑制劑來治療數種癌症，此次研究發現併用MEK抑制劑與WNT抑制劑，能有效抑制胰臟癌細胞生長；此外，健保署規劃於今年5月將癌症病人次世代基因檢測納入健保給付，期望此研究成果能作為未來胰臟癌治療上的參考，對於個人化精準醫療提供更大的助益。
 
胰臟腫瘤發生初期幾乎無症狀，所以發現時通常已是晚期。胰臟癌轉移、惡化速度很快，因此罹患率與死亡率幾乎一樣，治癒機會低，也是目前預後最差的癌症之一，被喻為「沉默癌王」。
 
國衛院表示，胰臟癌在臺灣癌症死亡率排名第七位。現有胰臟癌的治療方法除外科手術外，還有放射線治療、化學藥物治療及免疫治療等，但治療成效仍有限，如何提升病人的存活率是極為重要的議題。
 
研究論文全文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38225722/