美國時間16日，Bluebird bio宣布，暫停鐮刀型血球貧血症(sickle cell anemia, SCD)基因療法─LentiGlobin的臨床1/2和3期試驗，由於接受治療的患者罹患急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生不良症候群(MDS)，發生未預期嚴重藥品不良反應(SUSAR)，Bluebird將評估是否與基因治療中使用的慢病毒載體(lentiviral vector)有關。消息一出，Bluebird bio的股價暴跌34%。
 
LentiGlobin的臨床1/2期試驗稱為HGB-206，其中分為A、B、C三個組別，A組其中一名患者罹患了AML，該名患者是在5年多前的1/2期臨床試驗中接受了治療鐮刀型血球貧血症的LentiGlobin基因療法，目前尚不清楚患者罹患AML是否與基因治療中使用的BB305慢病毒載體有關。
 
另一名C組中的患者則是基因治療的第二位受試者，其罹患了MDS，Bluebird認為，該名患者在2018年時，為準備接受基因治療而接受了化療，同時該患者具有經典的MDS突變。
 
Bluebird執行長Nick Leschly對AML和MDS的病例提出幾種可能的解釋，與基因治療無關、自發性基因突變可能是導致病例的原因，此外，患者在接受基因療法之前進行了化療或是患者接受其他治療也可能如此。
 
但是，Bluebird目前也不能排除其與慢病毒載體BB305有關。
 
Leschly表示，因嵌入造成腫瘤形成(insertional oncogenesis)或載體導致的惡性腫瘤，是使用病毒載體進行基因治療的已知風險。LentiGlobin基因療法使用具路徑特異性(lineage-specific)啟動子的自我滅活(self inactivating, SIN)慢病毒載體，該啟動子經過特殊設計，可大幅降低嵌入造成腫瘤發生的風險。
 
迄今為止，尚無任何證據顯示，慢病毒載體的造血幹細胞基因療法與嵌入造成腫瘤形成的發生有關。但是，這仍然是一個待研究的領域。
 
Bluebird正在等待患者樣本，以確認MDS患者的腫瘤細胞是否帶有慢病毒載體序列，先前AML患者的腫瘤細胞確實含有慢病毒載體，但Leschly說，目前尚無足夠的訊息來確定其因果關係。他推測，該載體可能是透過另一種途徑進入細胞。
 
LentiGlobin是一種治療青少年和成人患者的輸血依賴性β（TDT）和非β0/β0基因型地中海貧血基因療法。於2019年6月獲歐洲EMA批准，即Zynteglo。
 
但是，當時用於治療輸血依賴性β地中海貧血在批准也受製造問題所困擾，並使該產品在歐洲延遲了幾個月上市。
 
該療法在歐盟沒有發現血液惡性腫瘤的情況，但由於使用相同的慢病毒載體，因此該產品已暫停銷售。
 
Bluebird bio原先是計畫在2020年上半年完成乙型地中海貧血基因療法的新藥上市許可(NDA)申請，但是在2月19日時，FDA希望Bluebird bio可以提供更多相關數據，且由於新冠肺炎(COVID-19)衝擊的關係，當時Bluebird bio是宣布將延後至明年第二或第三季度再向FDA提出申請。
 
在2020年11月Bluebird第三季財報中顯示，由於FDA希望Bluebird bio可以提供更多有關從臨床試驗過渡到商業生產製造的資訊，使得Bluebird bio應在今年年底才會提出NDA的滾動式送審(Rolling submission)申請。如今，因未預期嚴重藥品不良反應宣布暫停臨床試驗。
 
參考資料：https://www.fiercebiotech.com/biotech/bluebird-stops-gene-therapy-trials-after-2-sickle-cell-patients-develop-cancer