近日，美國RNAi療法開發商Alnylam Pharmaceuticals，利用英國人體生物資料庫(UK Biobank)超過36萬人的基因體定序資料，找出在肝臟表現的INHBE基因的罕見突變，與降低腹部脂肪和代謝症候群有關。Alnylam將探索INHBE作為治療心血管代謝疾病的新靶點，研究成果7月27日發表於《Nature Communications》。

該研究使用362,679人的外顯子基因定序資料，找出與經過身體質量指數(BMI)調整後的腰臀比(WHR)「WHRadjBMI」相關的基因。WHRadjBMI為腹部脂肪的替代指標，並已證實與第二型糖尿病和冠狀動脈心臟病具有因果關係。

研究發現，編碼肝臟激素活化素E (hepatokine activin E)的INHBE基因，其使功能喪失的突變，與較低的WHRadjBMI相關。

體外實驗顯示，導致INHBE功能喪失的最常見變異，使肝臟激素活化素E分泌到細胞外的量降低了90%。

資料庫中，每578人就有1人帶有缺陷的INHBE基因，研究發現他們具有良好的代謝特徵，包括較低的三酸甘油脂、較高的高密度脂蛋白膽固醇，以及較低的空腹血糖。更重要的是，失去INHBE基因的功能沒有不利影響，攜帶該變異的人平均來說似乎沒有提前死亡。

研究人員也在動物研究觀察到，與瘦的猴子相比，肥胖猴子的肝臟中INHBE基因的表現量較高。

Alnylam探索與轉譯研究副總裁暨人類遺傳學小組負責人Paul Nioi表示，從這項全外顯子分析結果看來，預期靶向INHBE對代謝症候群的各個層面有廣泛的益處，可能可以降低第二型糖尿病和冠狀動脈心臟病的風險。

Paul Nioi說：「我們目前正在驗證此假說，目標是不久後開發出靶向INHBE的候選RNAi藥物。」

參考資料：https://www.fiercebiotech.com/research/alnylam-sees-therapy-potential-gene-responsible-reducing-body-fat
論文：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31757-8

(編譯/劉馨香)