近日，新藥研發資訊網站Drug Hunter，發布了2022年10大明星小分子藥，多項具有創新機制，或突破該適應症長久以來臨床未滿足需求的小分子藥物皆上榜。包括：去年獲批、成為10年來首款中重度乾癬口服藥的Sotyktu (deucravacitinib) (由必治妥施貴寶(BMS)開發)；首款臨床三期試驗成功NASH藥物——Madrigal Pharmaceuticals的resmetirom；動物實驗顯示99%有效的非荷爾蒙男性避孕藥YCT529 (由YourChoice Therapeutics開發)等等。

1. BMS的deucravacitinib——10年來首款獲批中重度乾癬口服藥

BMS的Sotyktu (deucravacitinib)，在2022年9月獲美國食品藥物管理局(FDA)批准，可治療成人中重度乾癬，不但是FDA首款批准的酪氨酸激酶2 (TYK2)抑制劑，也是近10年來首款中重度乾癬的新型口服藥物。經由與TYK2調節性結合域結合，能將該激酶鎖定於未活化的狀態，以抑制該項與自體免疫反應相關的蛋白質。

而在藥物作用機轉上，deucravacitinib也是首項獲批的全新氘化藥物(de novo deuterated drug)，和偽激酶區域(pseudokinase domain)抑制劑。

2. Mirati的MRTX1133——胰臟癌動物試驗反應率達73%

Mirati Therapeutics的MRTX1133，為一項KRAS抑制劑，對KRAS G12D突變具高度選擇性，相較於野生型(wild type)的KRAS，其選擇性高於1000倍。

MRTX1133目前仍在動物試驗階段，根據2022年8月發表於《Nature Medicine》的研究論文，該藥在多種KRAS G12D突變癌症模型中，都能展現抗癌活性，尤其對胰臟癌動物模型，反應率可達到73% (11隻動物中有8隻腫瘤縮小超過30%)。

3. Madrigal的resmetirom——首款臨床三期試驗成功NASH藥物

Madrigal Pharmaceuticals所開發的非酒精性脂肪肝炎(NASH)療法resmetirom，是一款靶向甲狀腺素釋放激素(TRH)-β的促效劑(agonist)。

去年12月時，該藥在臨床3期試驗達到主要臨床終點和關鍵次要終點，成為目前首款臨床三期試驗成功的NASH藥物，讓Madrigal的股價當日盤前交易暴漲209%。

根據試驗結果，治療組與安慰劑組相比，resmetirom治療後患者的NASH症狀減少以及肝纖維化獲得改善，還改善了低密度脂蛋白(LDL)，且安全性與耐受性良好。Madrigal也打算在今年上半年，向FDA申請加速批准。

4. GBT的voxelotor——有效「長期改善」鐮刀型紅血球疾病

Global Blood Therapeutics (GBT)的鐮刀型紅血球疾病(SCD)藥物Oxbryta (voxelotor)，在2019年獲FDA批准，為可逆性共價小分子藥物，在慢性疾病中獲批的重要範例。

該藥能與其作用的靶點形成可逆性的共價結構，可增加血紅蛋白對氧氣的親和力、防止其異常的聚合，來達到療效。

在一項關鍵的臨床三期試驗中，患者接受500 mg或900 mg兩劑量的voxelotor治療24週後，患者血红蛋白濃度得到顯著且持久的改善，血红蛋白濃度提高超過1 g/dL的患者比例，分別為51.5% (1500 mg)和32.6% (900 mg)，顯著高於安慰劑組，且72週追蹤顯示，患者的血紅蛋白濃度可持續改善。

5. BMS的mavacamten——FDA唯一批准變構/可逆性心肌蛋白抑制劑

BMS的Camzyos (mavacamten)為一種口服心肌肌凝蛋白(myosin)調節劑，於2022年獲FDA批准用於成人II-III級阻塞性肥厚性心肌病變(阻塞性HCM)，也是目前FDA唯一批准的變構/可逆選擇性心肌蛋白抑制劑。

該藥物原先由MyoKadia設計開發，2020年，BMS以131億美元收購並納入旗下產品線，分析師預估，該產品巔峰銷售額可超過40億美元。

Mavacamten透過將整體肌凝蛋白群轉為節能、鬆弛的狀態，來減少阻塞性HCM患者心臟過度收縮的症狀。

6. Kura的ziftomenib——AML臨床二期達標 30%完全緩解

Kura Oncology的ziftomenib (KO-539)，為一款針對急性骨髓性白血病(AML)開發的口服抑制劑，透過抑制腫瘤抑制蛋白menin和組蛋白甲基轉移酶MLL1，兩蛋白質間的交互作用，來控制癌症。

Ziftomenib目前正在臨床二期試驗階段；根據Kura去年12月發表的臨床一期研究結果，接受600 mg ziftomenib的20例AML患者(皆具有NPM1突變)，有30%患者達到完全緩解，且藥物安全性和耐受性良好。

7. LEO的LP0200——IL-17抑制劑乾癬適應症開發中

丹麥藥廠Leo Pharma所開發的IL-17抑制劑「LP0200」，目前以乾癬為首要目標適應症，其標靶為IL-17的同源二聚體，能防止IL-17與其受體結合，所引起的自體免疫攻擊。

去年8月，LEO剛完成該藥物的臨床一期研究，該試驗是在健康參與者中，評估LP0200的安全性。

不過LEO在其去年前度報告中表示，由於該試驗中的一些結果不如他們預期，因此公司暫時將轉移研究重點到其他候選化合物上。

8. YourChoice的YCT529——男性避孕小鼠實驗99%有效

由YourChoice Therapeutics開發的YCT529，為非荷爾蒙男性避孕藥，YCT529是一種視黃酸受體α (RAR-α)選擇性拮抗劑，藉由阻斷一項會和視黃酸結合的蛋白質，達到避孕作用。

該藥目前在臨床前階段，小鼠實驗已顯示，使用該藥可快速減少雄性小鼠精子數量，達到無法生育的作用，且無明顯副作用，小鼠停藥約4~6週後，又會恢復正常生育能力；據估計，避孕效果可達99%。

該藥為YourChoice自明尼蘇達大學(University of Minnesota)技轉而來，並預計在今年上半年進入臨床階段。

9. Cerevel的emraclidine——思覺失調症臨床一期效果、安全性佳

Cerevel Therapeutics開發中的思覺失調症藥物emraclidine (CVL-231)，是一項毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體M4的正向異構調節劑(positive allosteric modulator)。

2022年12月中發表的臨床1b期試驗顯示，相較於安慰劑組，經過六週治療後，患者的思覺失調活性與負性症狀量表(PANSS)總分，顯示出統計學上的顯著改善，且整體耐受性良好。

該研究結果也顯示，毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體M4亞型，可能是治療精神疾病的潛在方法。目前，emraclidine也已進入臨床二期階段。

10. 安進的avacopan——首款ANCA相關血管炎新藥

安進(Amgen)的Tavneos (avacopan)，可治療與抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎，為一款口服補體5a (C5a)受體抑制劑，在2021年10月取得FDA批准，不但是首款獲批的ANCA相關血管炎藥物，也是第一款獲批的口服補體5a (C5a)受體抑制劑。

FDA批准其用於兩項ANCA相關血管炎，分別為顯微性多血管炎(MPA)和肉芽腫併多發性血管炎(GPA)。

該藥能阻斷位於嗜中性白血球等發炎相關細胞上的C5a受體，阻止細胞受到該受體的活化，以降低發炎造成的損傷。

Avacopan原先由ChemoCentryx開發，安進在2022年以37億美元收購該公司，並將此藥納入旗下產品線。

參考資料：
1.https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2022/
2.https://mp.weixin.qq.com/s/wITSIms_ZOeHQyVT0zbslw

(編譯/巫芝岳)