美國時間27日，BrainStorm Cell Therapeutics所開發、用於治療輕度至中度肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS，俗稱漸凍症)的實驗性細胞療法NurOwn (debamestrocel)，遭到美國食品藥物管理局(FDA)諮詢委員會以17比1票強烈反對批准，理由涵蓋療效、安全性和產品製造等問題。這可能成為BrainStorm從2021年多次尋求監管機構批准以來，受到的最後打擊。

美國FDA首先在2021年2月阻止BrainStorm提交生物製劑許可申請(BLA)，BrainStorm在重新分析同樣的三期試驗數據後於2022年8月提交BLA，但於11月就受到FDA回覆拒絕批准。

而後，BrainStorm又利用FDA的「File Over Protest」程序提出異議，促使此次「細胞、組織和基因療法諮詢委員會」召開。不過，就在會議前兩日，FDA先發布了一份審查報告，重申此療法缺乏證明其有效性的實質證據，並敘述BrainStorm的細胞療法製造計畫的問題。

在歷經長達8小時的聽證會後，委員會專家也否定了BrainStorm的BLA，裁定其臨床二期和三期試驗的數據，未能證明該療法的療效，並提出試驗中的治療組比起安慰劑組有更多患者死亡，安全性令人擔憂。

委員會成員、約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)流行病學和醫學教授Caleb Alexander表示，我們可能允許根據單一關鍵試驗加上確認性證據(confirmatory evidence)來批准產品，但不能允許僅根據未成功證明療效的試驗。
 

臨床試驗欠缺療效證據

NurOwn是將患者骨髓的自體間質幹細胞(MSC)取出，培養擴增並誘導分泌神經營養因子(NTFs)，再將這種改造後的細胞輸送至神經損傷部位，藉由細胞分泌多種NTFs和免疫調節細胞因子，來產生可能減緩或穩定疾病進展的生物學效應。

BrainStorm的BLA提供了4項臨床研究的數據，但只有1項為隨機對照的三期試驗有測量建議劑量的療效。

此試驗在美國6個地點進行，共189名ALS患者隨機分配接受NurOwn療法或安慰劑。結果顯示，在28週後，NurOwn組的緩解率為32.6%，與安慰劑組的27.7%沒有顯著差異；NurOwn組在ALS功能評估量表修正版(ALSFRS-R)獲得的評分，相較於安慰劑組也沒有顯著改善。

此外，NurOwn組中，95位患者有10位死亡，安慰劑組則是94位患者有3位死亡。

BrainStorm試圖爭論，ALSFRS-R評分高於35的患者(代表疾病沒那麼嚴重)，治療組的緩解率確實較安慰劑組高；而分數低於35分的患者，治療組與安慰劑組的緩解率才大致相同。

不過，此項亞組的統計分析具有爭議，FDA生物統計學家Xue Lin表示，雖然此分析可能提供了新資訊，但不應該用來「拯救」失敗的試驗。

BrainStorm還認為，用於衡量疾病進展的ALSFRS-R量表，具有地板效應(floor effect)，也就是患者在特定身體功能表現很差時，此量表較無鑑別力，無法準確反映疾病進展。不過，專家也駁斥此觀點，認為沒有證據顯示有地板效應。

委員會專家一致認為，BrainStorm需要進行額外的研究，來驗證其亞組的分析結果。

FDA最晚將於2023年12月8日，對NurOwn做出決定。
 

ALS療法批准 不應提供「虛假希望」

此次聽證會召開前收集了1900多份書面意見，委員會也在公眾意見徵詢階段，聽取了15個人發表意見，其中大多為ALS患者或其照護者，他們有時含淚講述了罹患此疾病的影響，以及參加試驗時接受NurOwn治療獲得的益處。

非營利組織「I AM ALS」執行長Andrea Goodman呼籲，患者的證詞應該和委員會提供的其他證據一樣，有同等的重要性。他說，ALS患者最瞭解有哪些因素會對自己的健康和生活品質，產生有意義的影響。

反對批准NurOwn的委員會成員則迅速承認，ALS的確缺乏有效的治療方法，以及患者和照護者正面臨困境，但委員會成員暨生物倫理學家Lisa Lee也指出：「患者和家屬需要希望，但我們若提供虛假的希望可能產生倫理問題。」

目前，FDA已批准7種藥物用於治療ALS及其症狀，最新一款為今年4月獲「有條件批准」，百健(Biogen)和Ionis Pharmaceuticals的反義寡核苷酸(ASO)藥物Qalsody (tofersen)，用於帶有SOD1突變的ALS患者(SOD1-ALS)，為唯一一項針對ALS遺傳原因的治療方法。

參考資料：https://www.medscape.com/viewarticle/996892

(編譯/劉馨香)