於日前(5日)落幕的第38屆癌症免疫治療學會(SITC)年度會議中，致力於嵌合抗原受體巨噬細胞(CAR-M)開發、被視為將實體腫瘤「由冷轉熱」關鍵的Carisma Therapeutics，公布了其與莫德納(Moderna)合作的體內CAR-M療法臨床前研究最新進展，成為現場學者關注的焦點。其在多種實體腫瘤進行的臨床一期試驗結果，也預計在明年12月完成。
 
Carisma在今年1月宣布與莫德納展開合作，嘗試將CAR-M與莫德納的mRNA/奈米脂質顆粒(LNP)結合，希望創造出一種能夠直接生物體內(in vivo)生成CAR-M細胞的現成免疫療法。而在SITC會議上，Carisma在臨床前研究中初步證明這項概念應用於骨髓細胞改造的可行性，以及針對轉移性實體瘤治療的耐受性與有效性。
 
於此同時，Carisma所開發的CAR-M候選療法CT-0508，已在臨床前研究中，於多種表現HER2的腫瘤展現初步成效，例如整體生存率(overall survival rates)；2021年2月，CT-0508與標靶藥物pembrolizumab的合併療法，也展開首次用於人體的臨床一期試驗。
 
該試驗預計招募48名患者，並預計在明年12月時完成研究。納入的實體腫瘤，包括了腺癌、膽管癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、大腸直腸癌、食道胃接合部癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、頭頸癌、子宮內膜癌等等。
 
# CAR-M：將腫瘤由冷轉熱的次世代細胞療法新希望#
 
包含免疫查核點抑制劑(checkpoint inhibitors)、CAR-T療法在內的免疫療法，雖然在血液腫瘤治療上展現驚人成效，但對於乳癌、肺癌、胰臟癌等實體癌，目前挑戰依然很大。
 
實體癌又被稱作是「冷腫瘤」(cold tumors)，原因是這類腫瘤通常能夠逃過免疫系統的偵測，並且透過嚴實的腫瘤微環境(tumor microenvironment)，干擾免疫細胞的攻擊，使得免疫療法效果不彰。
 
免疫查核點抑制劑(例如PD-1抑制劑)藥物，雖然可以重新啟動免疫反應，但依然難以突破腫瘤微環境的防禦；CAR-T所面臨的挑戰，除了腫瘤微環境外，還加上CAR-T需要患者的自體細胞製作，必須針對個別患者進行細胞萃取及回輸作業，且培養細胞及運輸也相當耗時，使得CAR-T治療價格非常高昂。
 
CAR-M則被認為是一種化「冷腫瘤」為「熱腫瘤」、突破這些限制的潛在免疫細胞療法。因為在腫瘤微環境中，巨噬細胞是主要的細胞群，被認為可以輕易地浸潤到腫瘤微環境中，若是為其加上工程化的CAR，便有機會對癌細胞展開精準攻擊，同時吸引其他腫瘤毒殺細胞前來圍攻。
 
目前進入臨床試驗階段的CAR-M產品線，相較於CAR-T的蓬勃發展形成對比，為數還相當稀少。在ClinicalTrials.gov上登錄的CAR-M臨床試驗，除了Carisma的CT-0508，另一項是MaxCyte的MCY-M11。
 
MCY-M11鎖定的標靶為間皮素(mesothelin)，MaxCyte將其與化療藥物環磷醯胺(cyclophosphamide)合併使用，投入晚期卵巢癌跟腹膜間質細胞瘤(peritoneal mesothelioma)治療。該試驗共招募了14位受試者，並已在2021年8月完成，但迄今尚未公布療效數據。
 
除了癌症應用外，巨噬細胞也被認為能應用在神經退化性疾病和發炎疾病，在再生醫學的應用上也備受期待。
 
目前在ClinicalTrials.gov上登錄的9項巨噬細胞臨床試驗中，幾乎都是利用巨噬細胞的離體極化(ex vivo polarization)和過繼療法(adoptive transfer)，用於多種適應症，例如心肌病變、骨壞死、肢體缺血、中風、動脈疾病和慢性肛裂等。
 
參考資料：
https://www.labiotech.eu/in-depth/car-macrophage-therapy-cancer/
 
(編譯 / 吳培安)