美國時間6日，西班牙聖十字聖保羅醫院(Hospital de la Santa Creu i Sant Pau)神經部門的記憶研究團隊，運用高達1.3萬名阿茲海默症患者的數據，發現有超過95%的65歲以上患者擁有APOE4同型合子基因型，也證實攜帶APOE4同型合子基因型的患者比其他基因型更早會罹患阿茲海默症。研究人員指出，APOE4同型合子基因型可能是阿茲海默症的遺傳標誌，可能讓阿茲海默症成為全世界最常見的遺傳疾病之一。該研究發表於《Nature Medicine》。
 
研究人員指出，雖然APOE4同型合子基因型與罹患阿茲海默症的風險有關，但這項研究發現會刷新阿茲海默症的概念─「APOE4同型合子基因型是一種孟德爾式遺傳症(Mendelian disorders)，而不僅僅是一項風險因子」。
 
這將對APOE基因篩檢諮詢以及對認知障礙患者的研究產生關鍵的影響，包含預防策略的制定、臨床試驗設計以及靶向性的治療方案，更重要的是，攜帶APOE4同型合子基因型的人高達全球人口的2%~3%。
 
阿茲海默症是一種與遺傳相關、發病機制複雜的疾病，涉及APP、PSEN1和PSEN2等基因突變與體染色體顯性(autosomal dominant, AD)阿茲海默症有關，會讓攜帶者可能在40歲開始出現早發型遺傳性阿茲海默症，而其他數十種基因突變則是晚發型阿茲海默症的風險因子，其中，APOE在過去均被認為是最強的遺傳風險因子。
 
但研究人員發現，攜帶APOE4同型合子基因型的人一生中會罹患阿茲海默症的風險在85歲時會高達60%，顯著高於異型合子者或非攜帶者。
 
研究人員分析了3,297名腦捐贈者的大腦數據，其中包含美國阿茲海默症協調中心(National Alzheimer's Coordinating Center, NACC)的273名攜帶APOE4同型合子基因型的樣本，並收集來自三個國家、五個大型阿茲海默症生物標記資料庫中10,039個臨床數據，其中包含519名攜帶APOE4同型合子基因型的樣本。
 
研究結果顯示，攜帶APOE4同型合子基因型的人與攜帶APOE3基因的人相比，幾乎所有攜帶APOE4同型合子基因型的人在55歲時會出現阿茲海默症症狀，並且疾病相關生物標記物濃度也比較高。
 
而攜帶APOE4同型合子基因型者在65歲時，有超過95%以上的人，腦脊髓液(CSF)中的類澱粉蛋白(amyloid)濃度出現異常，這也是阿茲海默症疾病的早期關鍵病理特徵，更有高達75%的攜帶APOE4同型合子基因型者類澱粉蛋白正子掃描呈現陽性。
 
研究人員指出，這項研究顯示，攜帶APOE4同型合子基因型者滿足基因決定阿茲海默症的三大主要特徵，包含接近完全的外顯率(penetrance)、症狀發作的可預測性以及生物標誌物和臨床病程的可預測性。
 
不過，研究人員也承認該研究有侷限性，所有分析對象都來自美國或歐洲，主要以白人人種為主，他們指出，攜帶APOE4同型合子基因型出現的頻率存在地區差異，且APOE4給黑人帶來的風險低於白人，未來的研究將優先考慮納入多元人種以了解APOE4對阿茲海默症的全面影響。
 
這項發現可能對最近批准的百健(Biogen)/衛采(Eisai)開發的阿茲海默症藥物Leqembi (lecanemab)，以及先前批准、頗具爭議的Aduhelm (aducanumab)產生影響，這兩款藥物都是靶向大腦中類澱粉蛋白的抗體藥物。
 
在Leqembi的臨床試驗中，攜帶APOE4同型合子基因型者與治療相關的腦出血事件和腫脹的發生率比較高，但根據現在的研究結果，攜帶APOE4同型合子基因型者應該要在更年輕、症狀出現前就接受治療。
 
論文：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02931-w.epdf
參考資料：https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/alzheimers-type-identified-that-involves-gene-variant-carried-by-2-of-population/
 
(編譯/李林璦)