今(25)日,2024 BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會於臺北南港展覽一館舉行,Session 6以「mRNA與新療法模態」(mRNA and New Therapeutic Modalities)為題,邀請到日本國家生物醫學創新、健康與營養研究所(NIBIOHN)理事長中村祐輔(Yusuke Nakamura)、Syncona管理合夥人蔡正華(John Tsai)、私募基金Delos Capital合夥人黃翊群(Eric Huang)、Kudo Biotechnology商業策略與企業發展總監曾祥霖(Kevin Chan),分享mRNA技術及基因療法在各疾病領域的多元應用,以及在技術、製程、法規、市場、給付等5大挑戰。
中研院國家生技研究園區生醫轉譯研究中心主任吳漢忠致詞表示,mRNA療法的研究發展了20幾年,直到新冠肺炎(COVID-19)疫情帶動下,才真實落地在臨床應用,至今已經成為各種疾病的創新療法選擇之一。
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中研院國家生技研究園區生醫轉譯研究中心主任吳漢忠視訊致詞。(攝影/吳培安)
中村祐輔:靶向腫瘤新生抗原個人化mRNA癌症疫苗 突破免疫療法困境
日本國家生物醫學創新、健康與營養研究所理事長中村祐輔分享創新的癌症治療方法,他指出,免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1治療是過去十年的熱門研究議題,但其在癌症中的反應率只有10%~30%,急需發展出更有效的癌症免疫治療。
中村祐輔表示,研究發現,免疫檢查點抑制劑的治療反應率與腫瘤突變負荷量(Tumor Mutation Burden)具有正相關,基因突變所產生的突變胜肽片段,有機會與HLA class I形成複合體呈現於癌細胞表面,成為腫瘤新抗原(neoantigen)。因此,便可創造靶向腫瘤新生抗原的個人化癌症疫苗,提高臨床治療效果。
中村祐輔指出,運用全外顯子定序與轉錄體定序,分析與HLA class I分子親和力較高的胜肽,就能讓細胞毒性T細胞(CTL)識別癌症相關抗原,進入細胞殺死腫瘤細胞,目前在轉移性胰臟癌症患者中,腫瘤新生抗原樹突細胞(DC)療法治療後,五年存活率高達40%,並具有抑制腫瘤復發的效果。
他也舉例分享,BioNTech開發的個人化mRNA疫苗autogene cevumeran就是靶向腫瘤新生抗原,在胰管腺癌(PDAC)患者中,在術後以PD-L1免疫檢查點抑制劑、autogene cevumeran以及四藥聯合化療mFOLFIRINOX治療,可活化患者T細胞活性,延緩癌症復發。
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日本國家生物醫學創新、健康與營養研究所理事長中村祐輔視訊演講。(攝影/李林璦)
蔡正華:基因療法批准門檻高 市場成長速度不如預期
前諾華(Novartis)全球藥品開發負責人兼醫學長、現任Syncona管理合夥人蔡正華指出,人們對基因療法抱持著高度期待,卻同時因為對技術、法規、給付的挑戰表示擔憂,這也導致基因療法的市場規模增長速度實際上不如預期,例如2023~2024年的市場營收總額,實際上只有過去產業報告預估的一半。
蔡正華指出,Sarepta所開發的裘馨氏肌肉失養症(DMD)療法Elevidys是一個值得關注的法規挑戰案例。Elevidys是一種透過將具有編碼抗肌萎縮蛋白功能的基因副本導入患者體內、彌補患者的肌肉運動功能,它雖然獲得了美國食品藥物管理局(FDA)的加速批准資格,卻沒有在後續的臨床二期試驗中,達到運動功能改善的主要試驗終點,僅是證明患者體內確實會產生基因療法編碼的蛋白質。
然而,FDA生物製劑評估與研究中心(CBER)主任Peter Marks卻不顧專家委員會反對,在今年6月正式批准了Elevidys。蔡正華表示,這起案例顯示基因療法要順利獲批並沒有想像中容易,但也值得關注未來生物標誌(biomarker)會不會成為法規監管單位批准與否的標準。
蔡正華也表示,隨著基因療法領域逐漸成熟,開發方向可能會越來越偏向盛行率較高的疾病,例如鐮刀型血球症(SCD)、帕金森氏症、DMD等,但仍有超過7千種罕見疾病還沒有FDA批准的療法,將近8成的罕見疾病都是有機會透過基因療法治癒的單基因遺傳疾病,這些都是基因療法發展的機會。
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Syncona管理合夥人蔡正華視訊演講。(攝影/李林璦)
黃翊群:mRNA療法要突圍 免疫原性、穩定性、遞送系統為關鍵
私募基金Delos Capital合夥人、前莫德納基因(Moderna Genomics)總經理兼科學長黃翊群(Eric Huang)分享mRNA的發展沿革與未來潛力應用。他表示,早在1961年時mRNA技術就開始發展,直到1984年才首次在體外合成mRNA,但是2009年時才首次進行mRNA癌症疫苗臨床試驗,2019年新冠疫情爆發,大幅加速mRNA的發展,2020年,首款mRNA新冠疫苗就獲批准上市。
黃翊群分享,至今與mRNA相關的基因編輯療法已有多項突破,Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同開發的Casgevy (exa-cel)是首款獲得美國食品藥物管理局(FDA)批准的CRISPR基因編輯療法;Intellia Therapeutics則是首家進行FDA核准體內基因編輯臨床試驗;Verve則是開發出首個進入人體臨床試驗的鹼基編輯(Base Editing)療法。
黃翊群另外指出,由阿斯特捷利康(AZ)與莫德納共同開發的mRNA心血管疾病療法AZD8601,其為血管內皮生長因子(VEGF-A)的mRNA,可活化心肌細胞,誘導血管新生,其在2012年進行動物試驗,至今已在2022年完成臨床二期試驗。
黃翊群強調,不過,要改善mRNA療法的療效與適用性還有三大關鍵挑戰,免疫原性(Immunogenicity)、mRNA穩定性以及選擇性與專一性靶向特定細胞的遞送系統,可透過修飾5’與3’端、核酸結構等來跨越這些挑戰。
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私募基金Delos Capital合夥人黃翊群視訊演講。(攝影/李林璦)
曾祥霖:mRNA+LNP蘊含個人化醫療潛力 但需CDMO分工接力壓縮時間
Kudo Biotechnology商業策略與企業發展總監曾祥霖分享,全球新冠肺炎大流行使得「mRNA+LNP(奈米脂質微粒)」在臨床上取得巨大成功、也讓全世界都認識到這項技術,未來也有機會被應用在更多樣化的疾病療法,例如傳染性疾病、癌症治療、罕見疾病,甚至是開發成以mRNA為基礎的細胞/基因療法(CGT)。
曾祥霖表示,雖然mRNA+LNP技術潛力很高,並擁有開發快速、給藥安全、製造成本低且具有轉變成個人化療法的優點,但也有許多缺點,例如結構不穩定、遞送效率低、冷鏈運輸條件嚴格等。
從Kudo作為一家跨國mRNA委託開發製造服務(CDMO)提供者的角度來看,mRNA+LNP的製造非常複雜,至少有6個要件需要考慮,包含了製程及分析開發都需要高度專業、確保供應運輸過程持續保持低溫及智慧包裝、精簡化的專案管理、便於水平擴充的模組化工廠生產模式、符合法規要求的品質管理系統及文件管理等。
最後,曾祥霖也強調,如果今天要生產的是個人化醫療產品,其使用的DNA模板都需要個別製作,影響到治療產品從製造端送到治療端的速度。他建議,透過多家CDMO供應商在不同步驟上專業分工、接力完成,將有機會大幅縮短製程時間,目前他們已經成功將臨床一期試驗共20名患者所需的創新個人化藥物,壓縮到6週之內就能生產完成。
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Kudo Biotechnology商業策略與企業發展總監曾祥霖。(攝影/李林璦)
(報導 / 吳培安、李林璦)