今(25)日，2024 BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會於臺北南港展覽一館舉行，Session 6以「mRNA與新療法模態」(mRNA and New Therapeutic Modalities)為題，邀請到日本國家生物醫學創新、健康與營養研究所(NIBIOHN)理事長中村祐輔(Yusuke Nakamura)、Syncona管理合夥人蔡正華(John Tsai)、私募基金Delos Capital合夥人黃翊群(Eric Huang)、Kudo Biotechnology商業策略與企業發展總監曾祥霖(Kevin Chan)，分享mRNA技術及基因療法在各疾病領域的多元應用，以及在技術、製程、法規、市場、給付等5大挑戰。
 
中研院國家生技研究園區生醫轉譯研究中心主任吳漢忠致詞表示，mRNA療法的研究發展了20幾年，直到新冠肺炎(COVID-19)疫情帶動下，才真實落地在臨床應用，至今已經成為各種疾病的創新療法選擇之一。
   

中村祐輔：靶向腫瘤新生抗原個人化mRNA癌症疫苗 突破免疫療法困境

 
日本國家生物醫學創新、健康與營養研究所理事長中村祐輔分享創新的癌症治療方法，他指出，免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1治療是過去十年的熱門研究議題，但其在癌症中的反應率只有10%~30%，急需發展出更有效的癌症免疫治療。
 
中村祐輔表示，研究發現，免疫檢查點抑制劑的治療反應率與腫瘤突變負荷量(Tumor Mutation Burden)具有正相關，基因突變所產生的突變胜肽片段，有機會與HLA class I形成複合體呈現於癌細胞表面，成為腫瘤新抗原(neoantigen)。因此，便可創造靶向腫瘤新生抗原的個人化癌症疫苗，提高臨床治療效果。
 
中村祐輔指出，運用全外顯子定序與轉錄體定序，分析與HLA class I分子親和力較高的胜肽，就能讓細胞毒性T細胞(CTL)識別癌症相關抗原，進入細胞殺死腫瘤細胞，目前在轉移性胰臟癌症患者中，腫瘤新生抗原樹突細胞(DC)療法治療後，五年存活率高達40%，並具有抑制腫瘤復發的效果。
 
他也舉例分享，BioNTech開發的個人化mRNA疫苗autogene cevumeran就是靶向腫瘤新生抗原，在胰管腺癌(PDAC)患者中，在術後以PD-L1免疫檢查點抑制劑、autogene cevumeran以及四藥聯合化療mFOLFIRINOX治療，可活化患者T細胞活性，延緩癌症復發。
   

蔡正華：基因療法批准門檻高 市場成長速度不如預期

 
前諾華(Novartis)全球藥品開發負責人兼醫學長、現任Syncona管理合夥人蔡正華指出，人們對基因療法抱持著高度期待，卻同時因為對技術、法規、給付的挑戰表示擔憂，這也導致基因療法的市場規模增長速度實際上不如預期，例如2023~2024年的市場營收總額，實際上只有過去產業報告預估的一半。
 
蔡正華指出，Sarepta所開發的裘馨氏肌肉失養症(DMD)療法Elevidys是一個值得關注的法規挑戰案例。Elevidys是一種透過將具有編碼抗肌萎縮蛋白功能的基因副本導入患者體內、彌補患者的肌肉運動功能，它雖然獲得了美國食品藥物管理局(FDA)的加速批准資格，卻沒有在後續的臨床二期試驗中，達到運動功能改善的主要試驗終點，僅是證明患者體內確實會產生基因療法編碼的蛋白質。
 
然而，FDA生物製劑評估與研究中心(CBER)主任Peter Marks卻不顧專家委員會反對，在今年6月正式批准了Elevidys。蔡正華表示，這起案例顯示基因療法要順利獲批並沒有想像中容易，但也值得關注未來生物標誌(biomarker)會不會成為法規監管單位批准與否的標準。
 
蔡正華也表示，隨著基因療法領域逐漸成熟，開發方向可能會越來越偏向盛行率較高的疾病，例如鐮刀型血球症(SCD)、帕金森氏症、DMD等，但仍有超過7千種罕見疾病還沒有FDA批准的療法，將近8成的罕見疾病都是有機會透過基因療法治癒的單基因遺傳疾病，這些都是基因療法發展的機會。
   

黃翊群：mRNA療法要突圍 免疫原性、穩定性、遞送系統為關鍵

 
私募基金Delos Capital合夥人、前莫德納基因(Moderna Genomics)總經理兼科學長黃翊群(Eric Huang)分享mRNA的發展沿革與未來潛力應用。他表示，早在1961年時mRNA技術就開始發展，直到1984年才首次在體外合成mRNA，但是2009年時才首次進行mRNA癌症疫苗臨床試驗，2019年新冠疫情爆發，大幅加速mRNA的發展，2020年，首款mRNA新冠疫苗就獲批准上市。
 
黃翊群分享，至今與mRNA相關的基因編輯療法已有多項突破，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同開發的Casgevy (exa-cel)是首款獲得美國食品藥物管理局(FDA)批准的CRISPR基因編輯療法；Intellia Therapeutics則是首家進行FDA核准體內基因編輯臨床試驗；Verve則是開發出首個進入人體臨床試驗的鹼基編輯(Base Editing)療法。
 
黃翊群另外指出，由阿斯特捷利康(AZ)與莫德納共同開發的mRNA心血管疾病療法AZD8601，其為血管內皮生長因子(VEGF-A)的mRNA，可活化心肌細胞，誘導血管新生，其在2012年進行動物試驗，至今已在2022年完成臨床二期試驗。
 
黃翊群強調，不過，要改善mRNA療法的療效與適用性還有三大關鍵挑戰，免疫原性(Immunogenicity)、mRNA穩定性以及選擇性與專一性靶向特定細胞的遞送系統，可透過修飾5’與3’端、核酸結構等來跨越這些挑戰。
   

曾祥霖：mRNA+LNP蘊含個人化醫療潛力 但需CDMO分工接力壓縮時間

 
Kudo Biotechnology商業策略與企業發展總監曾祥霖分享，全球新冠肺炎大流行使得「mRNA+LNP(奈米脂質微粒)」在臨床上取得巨大成功、也讓全世界都認識到這項技術，未來也有機會被應用在更多樣化的疾病療法，例如傳染性疾病、癌症治療、罕見疾病，甚至是開發成以mRNA為基礎的細胞/基因療法(CGT)。
 
曾祥霖表示，雖然mRNA+LNP技術潛力很高，並擁有開發快速、給藥安全、製造成本低且具有轉變成個人化療法的優點，但也有許多缺點，例如結構不穩定、遞送效率低、冷鏈運輸條件嚴格等。
 
從Kudo作為一家跨國mRNA委託開發製造服務(CDMO)提供者的角度來看，mRNA+LNP的製造非常複雜，至少有6個要件需要考慮，包含了製程及分析開發都需要高度專業、確保供應運輸過程持續保持低溫及智慧包裝、精簡化的專案管理、便於水平擴充的模組化工廠生產模式、符合法規要求的品質管理系統及文件管理等。
 
最後，曾祥霖也強調，如果今天要生產的是個人化醫療產品，其使用的DNA模板都需要個別製作，影響到治療產品從製造端送到治療端的速度。他建議，透過多家CDMO供應商在不同步驟上專業分工、接力完成，將有機會大幅縮短製程時間，目前他們已經成功將臨床一期試驗共20名患者所需的創新個人化藥物，壓縮到6週之內就能生產完成。
   
(報導 / 吳培安、李林璦)