今(9)日，環球生技策略合作夥伴──世易醫健(eChinaHealth)攜手美國腫瘤學會(ASCO)腫瘤突破組委會聯合Novotech，在2023年JP Morgan健康產業大會前一天舉辦第三屆「腫瘤治療的下一個重大突破」線上論壇。
 
此次論壇由美國Hartford HealthCare癌症中心首席醫學官、美國臨床腫瘤學會ASCO前任主席，同時也是今年將在日本舉辦的「ASCO Breakthrough-Yokohama 2023」聯合組委會主席Peter Paul Yu主持，並邀請到加拿大多倫多大學教授Lillian Siu、Intellia Therapeutics醫學長David Lebwohl、新加坡國立癌症中心Melvin Chua Lee Kiang等專家，共同探討腫瘤治療上在不可成藥靶點、基因編輯療法與液態活檢的最新進展。
 
Peter Paul Yu指出，透過開發創新的療法，可以為腫瘤患者帶來新希望；同時，他也預告，2023年8月3至5日將在日本橫濱舉辦ASCO Breakthrough展會，匯聚腫瘤學專家、臨床醫師、醫療技術先驅、新藥開發人員等共同分享癌症治療進展。
 

多款創新藥物瞄準不可成藥靶點 KRAS G12D、TP53、MYC可望有解

 
Lillian Siu分享，不可成藥靶點通常是目標分子上缺乏能與藥物結合的口袋結構，例如KRAS G12C，至今美國食品藥物管理局(FDA)也只批准了兩項KRAS G12C標靶藥物，分別是安進(Amgen)用於治療具有KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的Sotorasib，以及Mirati Therapeutics用於治療具有KRAS G12C突變晚期大腸癌患者的Adagrasib。
 
此外，也還有其他許多不可成藥靶點，例如，KRAS G12D/G12V、Pan-KRAS與Pan-RAS、TP53、MDM2、MYC、STAT3、MLL、SWI/SNF chromatin remodelling complexes、β-catenin等。
 
Lillian Siu指出，約有4%非小細胞肺癌、12%的大腸癌(CRC)與36%的胰臟導管腺癌(PDAC)患者具有KRAS G12D突變，而目前最具潛力的KRAS G12D抑制劑MRTX-1133則是一種選擇性的KRAS G12D抑制劑，在臨床前動物試驗數據顯示，73%的PDAC小鼠對治療產生反應、25%的大腸癌小鼠對治療產生反應。
 
Lillian Siu也介紹，一款口服小分子P53活化劑，可選擇性結合TP53 T220C突變蛋白，並恢復P53的結構與活性，已完成治療晚期實體癌臨床1期試驗；此外，一款靶向MYC的新型分子膠降解劑MRT-2359也十分具有潛力，其可誘導E3泛素連接酶的cereblon (CRBN)與終止轉因子GSPT1進行相互作用，導致GSPT1蛋白降解，目前正在進行臨床1/2期試驗。
 

Intellia基因編輯異體CAR-T療法 避免排斥、療效同自體CAR-T

 
David Lebwohl則分享，由諾貝爾獎得主珍妮佛道納(Jennnifer Doudna)創立的基因編輯公司Intellia Therapeutics，如何運用基因編輯的方法開發異體CAR-T細胞療法。
 
他表示，目前雖然已有CAR-T細胞療法獲批准，如FDA首個批准的Kymriah，但自體CAR-T細胞療法還是具有局限性，像是病毒載體的能力限制，以及在CAR-T細胞治療前宿主T細胞就已耗損等。
 
因此，Intellia開發了異體CAR-T療法，目前在動物試驗中展現出數據顯示，可透過基因編輯來避免異體CAR-T療法被宿主的CD4 T細胞與CD8 T細胞識別，解決移植物抗宿主疾病(GvHD)、T細胞排斥、自然殺手(NK)細胞排斥等問題。
 
David Lebwohl指出，在運用靶向CD30的CAR-T療法中發現，不論是體內或體外試驗，異體CAR-T療法的抗腫瘤療效都與自體CAR-T細胞療法相當。
 
David Lebwohl表示，目前該異體CAR-T細胞療法正在臨床前開發中，將針對治療靶向CD30的血液系統癌症進行研發，包括復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤(cHL)。
 

液態活檢、單細胞定序、數位空間分析技術 精準指導癌症治療

 
Melvin Chua Lee Kiang分享，創新技術發展帶來不同層次的數據，從電子健康記錄到代謝體學、基因體學、蛋白質體學等，讓我們可以去思考臨床上醫學影像檢測結果背後的機制跟原因，並為科學研究跟新藥發展上帶來啟發。
 
但目前還是有侷限，像是取得可用於檢測的組織樣本、或是不同層次的大量數據該如何整合，Melvin Chua Lee Kiang指出，這些困境可以透過液態活檢、單細胞定序、數位空間分析技術(Digital spatial profiling, DSP)等方法來解決。
 
Melvin Chua Lee Kiang表示，液態活檢可檢測血液中的循環腫瘤細胞(CTC)，不僅能做為病灶轉移的預測工具，也可以作為腫瘤患者常規、即時的監測指標。
 
他舉例，像是2022年6月發表一篇論文，就運用檢測血液中的循環腫瘤DNA(ctDNA)來作為2期結腸癌患者輔助治療的追蹤分析工具，在該試驗中，患者被隨機分組進行傳統醫療照護，實驗組則依據ctDNA的檢測結果進行治療，若ctDNA檢測為陰性者則不進行輔助化療。
 
Melvin Chua Lee Kiang表示，該試驗在追蹤患者2年後發現，ctDNA檢測為陰性者沒有進行輔助化療者與對照組相比，兩者間的無復發生存期(RFS)相似，ctDNA檢測將成為很好的癌症治療成本效益分析工具。
 
(報導/李林璦)